神经性厌食症中的组织特异性胰岛素敏感性：一项针对女性成人的横断面正电子发射断层扫描（PET）研究

《Physiological Reports》：Tissue-specific insulin sensitivity in anorexia nervosa: A cross-sectional positron emission tomography (PET) study in female adults

　　

神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）与全身胰岛素敏感性的受损和改善均有关联，但组织特异性的代谢改变仍未得到探索。为解决这一空白，研究人员采用横断面设计，在高胰岛素血症条件下，使用葡萄糖类似物[¹⁸F]FDG示踪剂进行正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）成像，研究了12名新诊断AN女性志愿者和13名健康、瘦型女性对照。研究人员发现，高胰岛素血症期间，仅在AN患者的十二指肠中组织特异性葡萄糖摄取较高，而在其他组织中相当，这可能表明在减少能量摄入时肠道葡萄糖处理和营养感知发生改变。在5名AN参与者中，尽管骨骼肌葡萄糖利用减少，葡萄糖摄取仍升高。在对照组中，生长激素（growth hormone，GH）水平与骨骼肌、肝脏和脑的胰岛素敏感性相关，但这些关联在AN患者中不存在，提示葡萄糖代谢的内分泌调节受到破坏。总体而言，全身胰岛素敏感性未发生改变，但AN患者的组织特异性葡萄糖代谢表现出更大的变异性。这些差异不能直接由病程或体重减轻严重程度解释，提示个体遗传背景和行为模式的贡献。

神经性厌食症（anorexia nervosa，AN）是一种以自我饥饿、过度消瘦和体像障碍为特征的严重精神疾病，在女性中的终生患病率为1.4%，死亡率较高。既往关于AN患者胰岛素敏感性的研究结果不一致：采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹（hyperinsulinemic-euglycemic clamp，HEC）评估全身胰岛素敏感性的研究未显示急性期AN患者的胰岛素刺激葡萄糖清除率显著增加，而基于HOMA-IR的研究提示胰岛素敏感性改善，但这可能受AN中低空腹血糖和胰岛素水平的影响。AN伴随复杂的激素适应性改变，如生长激素（growth hormone，GH）水平升高但存在GH抵抗、皮质醇相对升高、瘦素降低等，这些可能影响不同组织的葡萄糖代谢。然而，AN是否与不同组织中的胰岛素敏感性变化相关，此前尚不清楚。为此，研究人员开展了一项横断面研究，采用正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）和葡萄糖类似物[¹⁸F]FDG，在高胰岛素钳夹条件下系统评估AN患者多个器官的胰岛素刺激葡萄糖摄取（glucose uptake，GU）。

该研究纳入了12名新诊断的AN女性患者和13名健康瘦型女性对照，均在芬兰图尔库PET中心完成检查。研究人员发现，与对照组相比，AN患者全身胰岛素敏感性未发生总体改变，但组织特异性葡萄糖代谢存在明显异质性：仅十二指肠壁GU升高；5名AN患者出现皮下脂肪组织GU相对高于骨骼肌的现象；对照组中GH水平与骨骼肌、肝脏和脑的胰岛素敏感性存在相关性，而AN患者中这些关联消失。这些发现提示AN的代谢异常涉及器官间串扰和内分泌调节紊乱，为将AN视为“代谢-精神疾病”增添了证据，可能有助于制定针对代谢并发症的个体化治疗策略。

关键技术方法：本研究为横断面观察性研究，样本来自芬兰图尔库大学医院（2020年8月至2023年3月），纳入12名女性AN患者和13名健康对照。主要技术包括：在高胰岛素-正葡萄糖钳夹（HEC）稳态下，注射[¹⁸F]FDG并行PET/CT动态及静态扫描，通过图形分析（Patlak或分次摄取率）计算肝、骨骼肌、脂肪组织、十二指肠等区域的葡萄糖摄取（GU）；全身MRI采用两点Dixon序列测量腹部和股部皮下及内脏脂肪组织体积和质子密度脂肪分数；生化检测包括血浆葡萄糖、胰岛素、GH、游离脂肪酸、甲状腺功能指标、瘦素等；统计采用独立样本t检验和Pearson相关。

3.1 参与者特征：通过筛查与实验室检查，AN患者比对照组更年轻，BMI、体重、体脂率、空腹血糖和胰岛素更低；HOMA-IR较低而Matsuda-ISI较高；游离T3和瘦素水平较低；钳夹期间GH较高；其他多数指标无显著差异。

3.2 全身和AN的组织葡萄糖代谢：通过钳夹稳态期[¹⁸F]FDG-PET测量，以总体重校正的M值在AN组较高，但以去脂体重校正后无组间差异；高胰岛素下内源性葡萄糖产生（endogenous glucose production，EGP）无差异；组织GU仅在十二指肠壁显著升高，且十二指肠GU与AN病程呈负相关；脑（全脑、白质、灰质及脑区）GU无组间差异。

3.3 骨骼肌和脂肪组织的不同胰岛素刺激葡萄糖摄取：通过PET图像观察和事后分组分析，5名AN患者的皮下脂肪组织GU高于骨骼肌；该特征主要由皮下AT GU升高驱动，其骨骼肌GU仅低于其他AN患者，而与健康对照组无显著差异；AN患者皮下脂肪组织（adipose tissue，AT）总摄取量低于对照；整个研究组中钳夹平均胰岛素水平与皮下AT GU呈负相关。

3.4 GH与组织葡萄糖代谢的关系：通过相关性分析，在对照组中，高胰岛素钳夹期间的GH水平与M值及骨骼肌GU呈负相关，与EGP和脑GU呈正相关；在AN患者中这些相关均不显著，提示AN存在GH作用的组织选择性抵抗。

3.5 脂肪组织脂肪分数差异：通过MRI定量，AN患者腹部和股部皮下AT、内脏AT及股部骨骼肌体积均显著降低；皮下AT质子密度脂肪分数低于对照组，但股骨骨髓AT脂肪分数高于对照组；其他组织脂肪分数无组间差异。

讨论部分：这是首次在同一批AN个体中同时研究多个器官的葡萄糖代谢。研究结果在全身水平与既往钳夹研究一致，即AN未显示出整体胰岛素敏感性改善。5名AN患者骨骼肌胰岛素刺激GU相对降低而皮下AT升高，研究人员认为可能与长期低热量摄入、反复饥饿-再进食、高皮质醇和GH等激素环境有关。十二指肠GU升高在以往未见报道，可能反映慢性营养不良时的肠道营养摄取适应性增强或肠内分泌功能改变，但属于探索性发现。脑GU未见明显差异，可能与高胰岛素钳夹抑制脂解和酮体生成有关。AN患者高胰岛素下GH仍维持较高水平，且GH与骨骼肌、肝脏和脑糖代谢的正常关联缺失，提示GH抵抗和分泌节律紊乱。研究局限性包括样本量小、横断面设计、仅纳入女性等。

结论（翻译原文）：在本小样本队列中，AN未与胰岛素敏感性改善相关；结果为进一步研究葡萄糖代谢、激素调节和器官串扰之间的相互作用提供了基础。不同的遗传、表观遗传、行为和激素因素可能导致不同的代谢表型，部分AN患者在骨骼肌和皮下脂肪组织中表现出升高的胰岛素敏感性，而另一些则表现为受损。在所有研究的激素和代谢因素中，稳态高胰岛素-正血糖期间生长激素的水平——及其与骨骼肌、肝脏和脑葡萄糖代谢的关联——是AN患者与健康对照之间最显著的差异。这些认识最终可能为处理AN代谢后果提供更具针对性的方法。