多技术空间解析肝细胞癌瘤内异质性并鉴定FAP-α为仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的预测性生物标志物

《npj Precision Oncology》：Spatial proteomics identifies stromal FAP-α as a predictive biomarker for therapeutic efficacy in hepatocellular carcinoma

摘要仑伐替尼联合PD-1抑制剂已成为晚期肝细胞癌（HCC）的一线治疗方案，但患者间治疗反应的显著异质性凸显了对可靠预测性生物标志物的迫切需求。本研究纳入86例接受仑伐替尼联合替雷利珠单抗治疗的HCC患者，整合数字空间分析（DSP）、多重免疫荧光（mIF）和免疫组织化学（IHC）技术，系统解析瘤内异质性并鉴定与治疗效果相关的空间分辨生物标志物。DSP分析显示，上皮细胞富集区域（EP富集区域）与免疫细胞富集区域（IM富集区域）之间具有显著的分子特征差异，有效捕捉了HCC的瘤内空间异质性。此外，我们发现FAP-α表达在治疗无应答患者中显著升高，主要富集于IM富集区域，并与M2型巨噬细胞浸润增加及T细胞浸润受抑相关联。利用22例患者的mIF验证队列，我们证实FAP-α作为预后生物标志物的性能优于免疫细胞标志物。54例患者的IHC验证结果显示，FAP-α阳性细胞比例是稳健的预测因子（灵敏度：80%；特异性：71.4%），其中高于最佳阈值的患者中85.7%表现为治疗无应答。通过公共数据库分析，我们还观察到FAP-α在HCC进展过程中表达上调，且与更短的总生存期相关。总之，本研究依托大规模临床队列和多技术交叉验证，系统解构了HCC的空间分子图谱，鉴定出FAP-α作为仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗的临床可转化生物标志物，为临床患者分层提供了依据，并有助于指导个体化治疗策略的制定。