《Journal of Pharmaceutical Sciences》：Immunogenicity of biologics delivered in the subcutaneous space: Delineating the contributing factors
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摘要治疗性蛋白质（TPs）的皮下（SC）给药途径具有诸多优势，如方便患者使用、降低给药复杂性，以及患者可自行给药从而增强依从性。尽管皮下给药由于抗原暴露时间较长且靠近常驻的专业免疫细胞，可能被认为比静脉（IV）输注具有更高的免疫原性风险，但近期数据表明，TPs通过皮下和静脉途
摘要
治疗性蛋白质（TPs）的皮下（SC）给药途径具有诸多优势，如方便患者使用、降低给药复杂性，以及患者可自行给药从而增强依从性。尽管皮下给药由于抗原暴露时间较长且靠近常驻的专业免疫细胞，可能被认为比静脉（IV）输注具有更高的免疫原性风险，但近期数据表明，TPs通过皮下和静脉途径给药的免疫原性发生率相当。据认为导致免疫原性风险的因素包括给药方案（给药途径）以及患者和产品相关因素。产品相关因素包括与蛋白质序列相关的风险、工艺开发和生产过程中可能出现的关键质量属性问题，如翻译后修饰、聚集倾向、杂质的存在，以及药物的作用机制。在配方、给药系统、分子设计及相关生物物理表征方面的进展有助于降低其中一些风险。皮下给药开发与递送联盟（Subcutaneous Drug Development & Delivery Consortium）的免疫原性子团队于2023年PEGS波士顿会议举办了一场研讨会，重点探讨皮下给药所携带的免疫原性风险因素。本文展示了研讨会的成果，并讨论了皮下给药的最新临床实例，这些实例表明皮下途径并不比静脉给药更易于产生免疫原性，需要结合具体情况进行评估。此外，本文还概述了目前非临床免疫原性风险评估的现状，重点关注新颖的活体和体外模型，并列出了相关的差距以及进一步改善与皮下途径相关的免疫原性预测的机会。
章节摘要
引言
皮下（SC）给药途径在递送多种生物制品方面日益普及，包括单克隆抗体（mAbs）、疫苗以及重组蛋白如胰岛素和生长激素。FDA对皮下给药生物制品的审批数量稳步增加，皮下产品占2017年至2021年间新批准肠外生物制品的相当比例。皮下给药涉及将药物注射到皮肤下方的脂肪层和皮下组织中
序列与T细胞表位含量
如果TP的序列中含有能够激活免疫系统的区域，这些区域通过引发免疫事件导致炎症、抗药抗体（ADA）形成和细胞毒性，则该序列可增加其免疫原性风险。CD4 T细胞表位在激活CD4辅助T细胞中的作用对于产生重要（经亲和力成熟和同型转换的）ADA是不可否认的。5
利用基于HLA肽结合和通过质谱法获取的肽呈递数据的算法，已发现免疫原性表位
皮下给药途径特有的免疫原性风险因素
皮下注射TP后，局部体内环境可能因潜在的免疫原性而影响药物暴露。这些因素包括注射部位解剖位置、血液和淋巴流动、皮下空间厚度，以及互补的胶原蛋白和透明质酸成分，后者调节水合和弹性以提高生物利用度。与静脉给药不同，皮下给药后蛋白质会直接暴露于专业抗原呈递细胞（APCs），如朗格汉斯细胞和树突状细胞
研究皮下给药相关风险因素的模型
用于皮下免疫原性风险评估的模型选择应具有阶段特异性，并以明确的使用情境为导向。在早期候选药物筛选阶段，计算机序列评估、可开发性分析和比较T细胞表位分析可能有助于识别具有较低固有免疫原性风险的候选药物。在配方优化阶段，进行分析和生物物理表征、压力测试、颗粒分析以及在皮下相关条件下的沉淀评估
临床免疫原性观察
表1提供了24种单克隆抗体皮下和静脉给药途径的抗药抗体（ADA）发生率比较：在24例中有4例（16.7%）静脉途径的ADA发生率较高；在11例（45.8%）中，静脉和皮下途径的发生率相差在1-2%以内（可能处于测量误差范围内）；在9例（37.5%）中，皮下途径的发生率较高，但在其中89%（9例中的8例）的治疗药物中，对药物安全性和疗效没有显著影响。尽管这些数据
结论
临床经验表明，皮下给药并不比静脉给药更易于产生免疫原性。在不同产品中，皮下给药的ADA发生率可能相当、更低或更高，这说明仅凭给药途径并不能确定免疫原性风险。相反，观察到的差异应在分子设计、配方、产品质量、剂量、作用机制、患者人群、联合治疗和临床方案的背景下进行解读。免疫原性风险
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争经济利益或个人关系，这些利益或关系可能会影响本文所报告的工作。
Vibha Jawa|Sophie Tourdot|Manjunath Shivaraju|Marisa Joubert|Sathy Balu-Iyer|Kari Cox|Ming Cheng|Ying Chen|Masano Huang|Karoline Bechtold Peters|Jochem Gokemeijer|Sy Gebrekidan|Alison Johnson|Marie Printz|Manuel Sanchez-Felix|Erik Meyer|Sachin Mittal|Amy Rosenberg|Nicole Buist
