《Journal of Genetics and Genomics》：Genome-wide association studies of osteoarthritis: from genetic discovery to precision medicine
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摘要：骨关节炎（OA）影响全球超过 5 亿人，但目前仍无疾病修正疗法可用。全基因组关联研究（GWAS）已改变了对 OA 遗传易感性的理解，从早期的单队列分析发展到涉及 200 万人的多祖先荟萃分析，并优先确定了数百个位点和 700 个效应基因。本综述总结了 OA GWAS 的
摘要：
骨关节炎（OA）影响全球超过 5 亿人，但目前仍无疾病修正疗法可用。全基因组关联研究（GWAS）已改变了对 OA 遗传易感性的理解，从早期的单队列分析发展到涉及 200 万人的多祖先荟萃分析，并优先确定了数百个位点和 700 个效应基因。本综述总结了 OA GWAS 的发展历程，并考察了遗传发现如何转化为生物学机制和精准医学。我们讨论了如何整合 GWAS 与精细定位、分子数量性状位点（QTLs）、染色质相互作用图谱、单细胞和空间组学、蛋白质组和代谢组学，将非编码信号与效应基因、调控程序及与疾病相关的细胞状态联系起来。这些基因汇聚于涉及发育模式形成、细胞外基质稳态、代谢、免疫炎症信号传导、昼夜节律调控以及神经 - 胶质通路的生物学模块，将遗传易感性与关节结构、组织稳态和症状联系起来。我们进一步回顾了转化应用，包括孟德尔随机化、基于 GWAS 的药物靶点优先级排序、用于风险分层和精准预防的多基因风险评分，以及用于表型细化、亚组划分和试验富集的人工智能赋能多模态模型。最后，我们强调了关键挑战，包括表型异质性、祖先群体失衡、变异到功能映射不完整以及临床验证有限。解决这些挑战对于将 OA GWAS 转化为具有全球相关性、基于机制和面向精准的预防与治疗至关重要。
引言
骨关节炎（OA）是一种慢性退行性关节病，特征为关节软骨退化、滑膜炎和软骨下骨重塑（Sanchez-Lopez 等，2022；Tang 等，2025）。它是老年人残疾最常见的原因之一，影响全球超过 5 亿人，预测表明到 2050 年受影响人数可能接近 10 亿（Collaborators.，2023；Kloppenburg 等，2025）。目前的治疗主要旨在缓解疼痛和保持关节功能，而手术仅保留给晚期疾病。能够停止或逆转 OA 进展的疾病修正疗法仍然不可用。
OA 的发病机制是多因素的，涉及机械应力、代谢紊乱、炎症和遗传易感性（Tang 等，2025）。双胞胎和家庭研究估计 OA 的遗传度范围为 40% 至 65%，对于某些部位特异性形式（如脊柱 OA）的估计值甚至更高（Spector 和 MacGregor，2004）。这些观察表明，遗传易感性与环境和生物力学暴露相互作用以塑造 OA 风险，并且这种相互作用是理解 OA 分子基础的核心（Spector 和 MacGregor，2004）。因此，了解 OA 的遗传贡献不仅对于阐明疾病机制很重要，而且对于改善风险预测、患者分层和预防策略也很重要。
全基因组关联研究（GWAS）已成为解析复杂疾病遗传结构的一种强大方法。通过系统地扫描整个基因组中的常见遗传变异，GWAS 已识别出易感位点，并通过下游注释提名了与 OA 相关的候选因果基因和生物学通路（Miyamoto 等，2008）。随后的生物样本库规模和多祖先荟萃分析大大扩展了 OA 风险图谱，优先确定了数百个位点，并涉及约 700 个效应基因（Boer 等，2021；Hatzikotoulas 等，2025）。这些研究表明，OA 具有高度多基因性，且大多数相关变异是非编码的，表明调控机制是遗传易感性的核心。GWAS 与精细定位、分子 QTLs、染色质相互作用图谱、单细胞和空间组学、蛋白质组和代谢组学的整合，使该领域从统计关联转向功能解释（Boer 等，2021；Hatzikotoulas 等，2025）。这些方法开始阐明 OA 风险变异如何影响软骨、滑膜、软骨下骨和关节周围组织中效应基因的表达、调控程序、信号网络以及与疾病相关的细胞状态。与此同时，几个障碍继续限制临床转化，包括表型定义异质性、祖先群体失衡、变异到功能映射不完整以及遗传预测模型的前瞻性验证有限。
在本综述中，我们总结了 OA GWAS 从早期位点发现到大规模、多祖先和多组学分析的演变。我们讨论了这些研究如何重塑了对 OA 遗传结构、关节特异性发病机制和效应通路的当前理解。我们进一步考察了基于 GWAS 的证据如何支持孟德尔随机化、药物靶点优先级排序、多基因风险评分、人工智能赋能的多模态预测和试验富集。最后，我们强调了必须解决的 Methodological 和转化挑战，以使 OA 遗传学从遗传发现转向具有祖先意识、基于机制和面向精准的预防与治疗。
章节片段
OA 中 GWAS 的进展
从候选基因到早期 GWAS 信号
2007 年发现 GDF5 中的功能性 5′-UTR 变异标志着 OA 遗传学的转折点，将发育和软骨稳态通路与疾病易感性联系起来（Miyamoto 等，2007）。首次膝关节 OA GWAS 随后在染色体 3p24.3 识别出 DVWA，而诸如 arcOGEN 等协作努力扩展了可重复的 OA 位点目录（Miyamoto 等，2008；Kerkhof 等，2010；Panoutsopoulou 等，2011；Zeggini
多基因结构
OA 具有高度多基因的遗传结构，疾病易感性由许多小效应常见变异的累积效应塑造（Aubourg 等，2022）。大多数常见 OA 相关变异的比值比适中，符合更广泛的复杂晚发性状结构。一种解释是影响骨骼发育、细胞外基质完整性或关节稳态的强效应等位基因受到负选择限制，因此仍然保持在群体中很罕见。
OA 的生物学功能和核心通路
全基因组精细定位和功能注释已确定了一个不断扩展的假设 OA 效应基因集。这些基因并非作为孤立的风险因素起作用，而是聚类成有限的几个生物学模块，共同调控关节发育、组织稳态和症状产生（Hatzikotoulas 等，2025）。如 图 2A 所示，高可信度 OA 效应基因广泛涉及骨骼发育和关节退化、细胞外基质
OA 遗传学的临床转化
OA 遗传学的总体目标不仅仅是编目录易感位点，而是将遗传发现转化为临床有用的知识。大规模 GWAS 已识别出数百个 OA 相关位点和数百个高可信度效应基因，其中许多汇聚于发育信号传导、细胞外基质组织、昼夜节律调控和胶质 - 神经免疫通路。这些发现大大推进了机制理解，并提供了
GWAS 在 OA 研究中的局限性
尽管样本量迅速增加并出现了多祖先荟萃分析，但目前的 OA GWAS 仍然只解释了疾病遗传度的适度比例，并且主要检测具有小效应的常见变异。大多数风险等位基因的比值比低于 1.20，即使统计效能充足的分析也只解释了表型方差的有限部分。这一差距反映了 OA 高度多基因和异质的本质，并限制了个体的预测价值
未引用的参考文献
Chen 等，2023；Chen 等，2025；Collaborators，2023；Dell'Isola 等，2016；Dell'isola 等，2018；Li 等，2023；Wu 等，2024；Zhang 等，2023。
致谢
作者希望感谢来自重点项目的中国国家自然科学基金（82530072）、生物医药临床研究与转化医学上海协同创新中心（CCTS-202403）、上海市卫生健康委员会新医疗技术研发与转化种子计划（2024ZZ1001）、国家中医药管理局重大疑难疾病中西医结合西医
Yuezhou Wu|Yang Hong|Xukun Lyu|Peng Wang|Houfeng Zheng|Jiacan Su
