基于多模态深度学习的物种感知水生植物化学物质毒性预测

《Journal of Hazardous Materials》：Multimodal Deep Learning for Species-Aware Prediction of Chemical Toxicity to Aquatic Plants

　　

• AMTox-L 结合化学、分类学和暴露数据实现跨物种毒性预测
• AMTox-L 在公共覆盖率外部基准测试中优于 ECOSAR 和 TRIDENT
• 分类学信息对跨物种预测贡献显著
• 不同化学品的敏感性排序各异，部分得到实验支持
• 社区加权 HC5/PNEC 分析明确传播预测不确定性

引言

化学污染已被公认为全球生物多样性丧失的主要驱动因素，也是地表水体生态质量恶化的关键贡献因素之一[1]、[2]。迄今为止，全球化学品登记库中已登记用于生产和商业用途的化学物质的化学混合物已超过 350,000 种，然而其中绝大多数仍缺乏充分的生态毒性数据[3]。水生初级生产者，包括微藻、蓝细菌和大型水生植物，构成了水生食物网的基础，对全球初级生产力有重要贡献，并且在水体生态系统受到污染物侵入后往往是首个受化学胁迫的功能群[4]、[5]。然而，不同物种对某一特定化学品的敏感性可能存在数个数量级的差异，这意味着基于单一测试物种的毒性评估可能会严重偏离群落层面的风险[6]。

为确保化学品的安全使用，全球各监管机构广泛采用物种敏感性分布（SSD）方法推导环境安全阈值。该方法通过在受控条件下对代表性物种进行毒性试验，获得如半数效应浓度（EC??）等终点数据，再根据这些毒性数据的统计分布外推群落层面的生态保护阈值，通常还会结合评估因子[7]。对于水环境，通常需要覆盖初级生产者、初级消费者和次级消费者的数据。然而，实验室生物测定成本高、耗时久，远远无法覆盖化学品与物种的庞大组合空间[8]。在实际中，监管评估往往仅依赖少数标准测试物种，例如绿藻 Raphidocelis subcapitata，然而认为单一物种足以代表整个初级生产者群落的假设存在生态局限性[9]、[10]。

计算毒理学方法，尤其是定量结构-活性关系（QSAR）模型，已被广泛用于填补实验毒性数据的空白[11]。QSAR 模型将化学结构与毒性强度相关联，但对于结构性变化较大的情况，其性能往往会下降[12]。这通常需要在不同化学类别、物种或终点上建立独立模型，从而限制了所得模型的适用域。更根本地，大多数传统方法几乎完全依赖化学结构描述符，并且在粗略的分类学分辨率下处理生物变异，常将系统发育多样性较大的有机体归入诸如"藻类"或"水生植物"等宽泛类别，而未考虑物种层面的敏感性差异[13]、[14]。这限制了它们捕捉跨物种敏感性异质性的能力，并阻碍了其在更广泛生态尺度上的风险推断支持。

机器学习技术为大规模异构数据的整合提供了新的可能性，深度学习已被应用于从化学结构预测多种生物活性，包括毒性[15]。然而，在水生生态毒理学领域，现有模型在物种覆盖和跨物种泛化能力方面仍然有限[16]，阻碍了 AI 进展向水风险管理实用决策支持工具的转化。化学毒性本质上是化学结构、物种生物特征与暴露条件相互作用的结果，仅从化学品角度建模无法充分捕捉这种复杂性[17]。这指出了需要一种多模态预测框架，联合编码化学身份和物种身份。

最近的方法学进展使这种整合日益可行。图神经网络和多模态学习架构的进展为应对这一挑战提供了技术基础[18]。图神经网络可以直接从分子拓扑中学习表示，而多模态融合机制则能够在统一框架内整合异构数据来源，包括分子结构、理化性质、分类学信息和暴露条件，从而更全面地刻画复杂的化学-生物关系[19]、[20]。同时，REACH 等监管计划以及 ECOTOX 和 EFSA 等不断扩展的公共资源增加了毒性数据的可获得性[21]、[22]。这些数据现已涵盖数千种化学品和数百种水生初级生产者，使大规模数据驱动建模成为可能。

在此，我们提出 AMTox-L——一种用于预测水生初级生产者急性毒性（log??EC??）的多模态图神经网络框架。该模型在图注意力网络架构中整合了分子图表示、理化描述符、分层分类学嵌入和暴露时长信息，并在包含 259 种物种和 3,152 种化学品的大规模数据集上进行训练。与现有的 QSAR 工具和深度学习基线相比[23]、[24]，AMTox-L 取得了更高的预测精度和更优的错误控制。我们还在独立的化学-冷启动和物种-冷启动测试中评估了对保留化学品和物种身份的预测能力。基于这些预测，跨物种分析表明，物种间敏感性排序在不同化学品之间可能发生变化，凸显了依赖少数标准测试物种的风险外推策略的局限性。最后，通过将模型预测与野外群落监测数据相结合，我们构建了一个群落加权 SSD 框架，以估计跨采样日期的群落信息 HC5 和 PNEC 值，同时明确传播预测不确定性。这为将生态背景纳入水生风险评估提供了一个概念验证。

第[节]片段
数据采集与预处理
水生植物的急性毒性数据汇编自 REACH 注册档案、美国环境保护署生态毒理数据库（EPA ECOTOX），以及欧洲食品安全局（EFSA）公开发布的毒理评估报告[21]、[22]、[25]，保留了在不同暴露时长下属于"种群效应"组的 EC50 记录。未对具体的"效应测量"施加额外限制，因此种群增长率、丰度、

急性毒性数据的分布模式

我们首先考察了数据集中实验急性毒性值的分布特征。结果显示，水生植物对化学胁迫的响应在三个维度上差异显著：化学用途类别、暴露时长和分类学背景（图 2）。

跨越化学品用途类别（图 2A），农业化学品整体表现出更强的毒性，其中位 log??(EC??) 值显著低于工业化学品

AMTox-L 的预测性能与表示学习

使用最佳配置的最终模型在独立测试集上进行评估，详细结果见表 S6。如图 3A 所示，预测的 log??(EC??) 值与实验测量值强相关（RMSE = 0.81，MAE = 0.58，R2 = 0.65，Pearson r = 0.81，w10 = 82.89%）。在更严格的冷启动评估中性能有所下降，但在重复运行中保持可复现。化学-冷启动验证得到 R2 = 0.534（95% 置信区间，

外部基准比较
为在记录独立的外部数据上评估 AMTox-L，我们将其与传统的基于规则的 QSAR 工具 ECOSAR 和基于 Transformer 的深度学习模型 TRIDENT 进行了比较。鉴于三种模型在适用域上的差异，仅保留了三者共同覆盖的样本，形成了一个统一的外部微藻测试集（N = 684）。

在共同覆盖的外部基准测试（N=684）上，两种深度学习模型均显著优于 ECOSAR，而 AMTox-L 实现了

模型消融与架构诊断
为了区分多模态输入和模型架构的贡献，我们考虑了原始的模态消融（图 4）以及额外的基线和架构诊断比较（文本 S8；表 S10）。在诊断比较中，完整的 AMTox-L 模型保持了最高的 R2（0.65），而基于指纹的随机森林为 0.495，描述符-分类学-时间 MLP 为 0.268，简单拼接 GNN 为 0.597；移除单个融合

物种感知的毒性预测与生态解读
传统 QSAR 工具通常仅为"绿藻"或"水生植物"等粗略分类组提供单一预测。为考察 AMTox-L 是否能够区分暴露于同一化学品下不同物种间的毒性差异，我们选择了八种环境相关的污染物，涵盖多个化学类别和作用模式，包括农业化学品（阿特拉津和二甲戊灵）、新烟碱类杀虫剂（吡虫啉和噻虫胺）、一种新兴工业

群落组成告知时变 HC5 和 PNEC 估计
物种敏感性分布是推导生态保护阈值的重要工具，但对于大多数化学品和天然水体，多物种毒性数据仍然有限。我们将 AMTox-L 与观测到的浮游植物群落组成相结合，以估计跨采样日期的群落信息 HC5 和 PNEC 值。

基于 AMTox-L 的预测以及观测到的群落组成和相对丰度数据，我们重建了两个湖泊的群落加权 SSD

讨论

本研究在水生植物毒性预测方向上作了两方面拓展。AMTox-L 结合化学、分类学和暴露信息实现跨物种预测，其输出可传播至群落加权 SSD 分析。基于此概念，AMTox-L 将分子图结构、理化描述符、分类学信息和暴露时长整合到统一框架中，在独立测试集上表现出一致的预测性能，且预测

结论

水生毒性评估长期以来一直被"化学结构是毒性反应的主要决定因素"的假设所主导，这也是传统 QSAR 方法的基石。尽管这种范式在筛选级预测中很有价值，但它往往忽略了水生系统固有的生物和生态异质性。在水生初级生产者中，物种在进化背景、生理学和化学敏感性方面差异巨大，这意味着

CRediT 作者贡献声明
Jieming Li：撰写–审阅与编辑，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。Zhixuan Yin：撰写–原稿，软件，调查，形式分析，数据整理。

利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢
本工作得到国家自然科学基金（编号：32271707）资助。

Zhixuan Yin | Jieming Li