《Cancer Treatment Reviews》：CDH1 germline carriers and diffuse gastric Cancer: Are we ready for personalized surveillance and prevention?
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由CDH1基因胚系致病性或可能致病性变异引起的遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC）仍是一种难以管理的遗传性癌症综合征。预防性全胃切除术（prophylactic total gastrectomy，P
由CDH1基因胚系致病性或可能致病性变异引起的遗传性弥漫型胃癌（hereditary diffuse gastric cancer，HDGC）仍是一种难以管理的遗传性癌症综合征。预防性全胃切除术（prophylactic total gastrectomy，PTG）长期以来被视为最确定的预防策略，但近期关于外显率（penetrance）的估计、专家内镜监测队列以及对早期印戒细胞病变（signet-ring cell lesions）的更深入表征，已对对所有携带者采取统一处理方案提出了挑战。本叙述性综述综合了关于CDH1相关胃癌风险、检测标准、致癌机制、预防性胃切除术、内镜监测以及用于风险分层的新兴生物标志物的现有证据。现有数据支持进行更加个体化的讨论，该讨论需整合家族史、年龄、合并症、性别特异性癌症风险、患者偏好以及获得专家监测的可行性。然而，当前的生物标志物仍处于研究阶段，尚无基于血液、粪便、胃液或组织的检测方法被验证可在常规诊疗中替代手术或内镜监测。目前，个体化管理最好被理解为在专科中心内进行的结构化共同决策，而非完全由生物标志物驱动的预防策略。未来的进展将依赖于前瞻性登记系统、标准化的监测方案、与临床进展相关联的分子终点，以及对监测和胃切除术后生活质量的审慎评估。
主体内容总结
胃癌：流行病学、危险因素与遗传性状况
胃癌（gastric cancer，GC）仍是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。根据GLOBOCAN数据，其位列全球第五大常见恶性肿瘤及癌症死亡的第五大原因。多种危险因素和保护因素已被提出，包括遗传易感性、环境暴露、感染或饮食模式。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）和EB病毒感染、吸烟、高盐、加工肉类摄入及腹型肥胖被证实为危险因素，而体力活动、葱属蔬菜、全谷物和维生素摄入具有保护作用。弥漫型胃癌（diffuse gastric cancer，DGC）较肠型亚型具有更显著的腹膜播散倾向，腹膜癌病与不良预后相关。在胚系易感性方面，多项癌症易感基因的致病性或可能致病性变异（pathogenic or likely pathogenic variants，PV）与胃癌风险增加相关。一项近期研究对3706例未经选择的胃癌患者进行了胚系多基因panel检测，在13.4%的病例中鉴定出PV。CDH1胚系PV是DGC的明确病因，在一项纳入超过212,000例个体的研究中，这些变异在DGC患者中检出率为6.6%，在总体胃癌患者中为2%。
遗传性弥漫型胃癌
CDH1 PV与DGC及女性小叶性乳腺癌（lobular breast cancer，LBC）的终生风险增加相关。然而，近期研究提示该风险可能低于既往报道。一项2024年发表的研究纳入了来自北美213个家庭的7323例个体，其中883例为CDH1 PV携带者，估计男性GC终生累积风险为10.3%（95% CI，6–23.6%），女性为6.5%（95% CI，3.8%–15.1%）。若纳入经胃切除术诊断的IA期病例，男性累积风险升至19.1%，女性为12.6%。家族史仍具有重要意义：具有三名一级亲属患DGC的携带者，其估计外显率约为38%。Blair等人提出的CDH1胚系遗传检测标准基于家族性和个体性特征，检测阴性的个体应进一步接受CTNNA1检测。García Pelaez等人（2023年）提出了针对LBC背景下扩大检测敏感性的扩展标准。
遗传性弥漫型胃癌的病理生理学
CDH1基因位于16q22.1染色体，包含16个外显子，编码E-钙黏蛋白（E-cadherin），该跨膜蛋白对上皮组织的细胞间黏附至关重要。E-钙黏蛋白功能缺失导致细胞黏附能力丧失、组织架构破坏、极性丢失及肿瘤播散潜能增加。CDH1功能缺失还扰乱纺锤体定向，导致平面细胞分裂缺陷，子细胞错位于胃上皮层之外。关于第二打击机制，Corso等人2025年的综述分析了35个HDGC家系样本，最常见的第二打击机制为CDH1启动子甲基化，其次为杂合性缺失（loss of heterozygosity，LOH）、第二等位基因体细胞突变及甲基化与LOH的联合机制。空间转录组学和类器官模型显示，Wnt信号不仅维持DGC细胞的未分化状态，还扩增低分化浸润性细胞群体。E-钙黏蛋白缺失通过诱导完全的上皮-间质转化（epithelial-to-mesenchymal transition，EMT）赋予转移能力，涉及β-连环蛋白稳定化和Twist等EMT诱导因子的转录重编程。极性蛋白LLG1的同步缺失与侵袭性DGC和腹膜播散相关。高活性RHOA信号及部分致癌性RHOA突变是侵袭和转移的关键驱动因素。一项针对早期HDGC免疫微环境的研究比较了印戒细胞（signet ring cell，SRC）灶与邻近非肿瘤上皮的RNA测序结果，发现SRC中细胞增殖和EMT相关基因上调，但未富集晚期胃癌中典型的致癌通路。SRC灶表现出强烈的免疫相关信号偏倚，最富集的通路涉及T细胞受体信号、CD28共刺激和IL-2信号。SRC区域显示免疫细胞浸润增加，特别是CD4 T细胞，以及调节性T细胞和自然杀伤细胞的富集，提示免疫监视与免疫逃逸的双重作用。
当前监测与管理策略
由于近期估计的较低癌症外显率及多数pT1a病变的惰性行为，内镜监测日益被视为PTG的替代方案。高清晰度内镜和色素内镜的引入提高了病变检出能力，平坦苍白区域现被认为是潜在SRC灶的指示。专家内镜监测下SRC检出率较高，近期数据显示接受两次及以上监测内镜的携带者中63%检出SRC。一项纳入20例CDH1 PV携带者长期年度上消化道内镜监测的队列共进行了95次内镜检查，在6例患者中检出10个pT1a SRC灶，所有个体在病变检出后继续监测，无一进展至更晚期疾病，最长阳性活检后随访达82个月。年度内镜监测应在熟悉HDGC且具备SRC病变识别专长的专家中心进行，建议包括可疑区域靶向活检和系统性随机活检，共获取28–30个样本。当前临床指南建议对确诊HDGC家系的携带者考虑PTG，手术通常在成年早期（20–30岁）进行，70岁以上患者因围手术期风险增加而不推荐。Laszkowska等人的Markov模型确定男性PTG最佳年龄为39岁，女性为30岁。Corso等人提出包含高低风险因素的决策流程图。一项系统综述显示1849例接受PTG的患者中，内镜检出癌症灶者占32%，而内镜阴性后接受PTG的患者中81%检出癌症。术后并发症包括25%吻合口狭窄、13%吻合口漏、12%伤口感染和11%肺部并发症。胃切除应为全胃切除，D1淋巴结清扫合理，D2扩大清扫不常规需要。术后病理检查建议采用全黏膜包埋标准化图谱方案，一项174例标本的综述显示全包埋方案下SRC癌或前驱病变检出率为95.3%，而无特定方案时为62.5%。一项评估120例携带者PTG决策后悔的研究发现43%报告后悔，与术后并发症及病理未检出癌相关。术后需长期管理消化道症状和营养吸收不良，终身补充维生素B12，定期监测铁、叶酸、钙、维生素D和脂溶性维生素，并评估骨密度。
乳腺癌监测
乳腺监测应从约30岁开始，或根据家族史提前（家族中最年轻乳腺癌诊断前5年），包括年度MRI（至少30至50岁之间），约35–40岁起增加年度钼靶检查。双侧降低风险乳房切除术可在个体化基础上考虑。
用于遗传性弥漫型胃癌风险分层与监测的分子生物标志物
血液生物标志物：液体活检策略分析血液中肿瘤相关DNA或其他因子。在HDGC微小黏膜内灶患者中，循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）和循环肿瘤细胞信号预期极低。CDH1启动子高甲基化是HDGC肿瘤中常见第二打击，研究显示可在胃癌患者血浆或血清的游离DNA中检测到。Tsujiura等人（2014年）证明了在弥漫型胃癌患者血液中检测此类甲基化DNA片段的可行性。一项当前临床试验（NCT04253106）正在前瞻性收集暂缓手术的无症状CDH1 PV携带者的血液和胃液，旨在鉴定与早期HDGC发展相关的甲基化谱或体细胞突变。截至2026年，尚无经过验证的HDGC血液生物标志物进入临床使用。其他血液生物标志物途径包括微小RNA（microRNAs，miRNAs），弥漫型胃癌显示独特的miRNA表达谱，如调控E-钙黏蛋白/EMT通路的miR-200家族下调。
胃组织生物标志物：免疫组化显示CDH1 PV携带者浸润性小叶乳腺癌中约90%的肿瘤E-钙黏蛋白表达缺失。在胃中，若存在印戒细胞，通常显示膜性E-钙黏蛋白缺失。CDH1启动子甲基化可在HDGC患者组织学正常胃黏膜中作为场效应被检测到，Oliveira等人发现28例预防性胃切除标本中9例（32%）存在CDH1高甲基化。CDH1位点的LOH与更晚期灶和淋巴结转移相关。早期HDGC病变描述了三种形态学模式：分化良好的成簇印戒细胞、小细胞低分化簇和上皮下派杰样播散。p16异常表达倾向于对应更具侵袭性的克隆。
替代方法：Ho等人对基因工程小鼠模型和HDGC患者的粪便样本进行了基于质谱的蛋白质组学分析，鉴定出一组候选生物标志物（actinin alpha 4、N-acylsphingosine amidohydrolase 2、dipeptidyl peptidase 4、valosin-containing protein、lactotransferrin和tropomyosin-2）。HDGC患者粪便微生物组分析显示链球菌科（Strepococcaceae）富集。Muretto等人采用内镜胶囊收集胃液DNA，证明了直接从脱落胃细胞中检测CDH1启动子高甲基化的可行性。细胞外囊泡在晚期DGC中显著增加，尤其在印戒细胞癌中，携带稳定的miRNA（miR-16-5p和miR-191-5p）。
宿主与遗传修饰因子：散发性弥漫型胃癌的全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已鉴定出一些低相对风险的易感位点（如PSCA基因中的SNP），但其对HDGC家系的影响尚不明确。部分家系携带DNA修复基因（如PALB2、BRCA2）的额外胚系变异。目前尚无一致的修饰因子被确认。家族内发病年龄的变异性提示幽门螺杆菌感染、饮食或激素因素可能调节风险，但DGC与环境因素的关联不如肠型癌症明确。
未来展望
改善早期检测是首要任务。共聚焦激光显微内镜（confocal laser endomicroscopy，pCLE）的试验旨在通过实时组织学增强微小病变的内镜识别。化学预防和靶向治疗方面，表观遗传疗法（如DNA甲基转移酶抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可能预防第二打击。Wnt/β-连环蛋白通路抑制在模型中显示降低侵袭。一项研究发现CDH1突变胃癌细胞对PARP抑制剂（如奥拉帕尼）更敏感，提示合成致死相互作用。幽门螺杆菌根除作为低风险干预被推荐用于感染的CDH1 PV携带者。HDGC肿瘤的分子谱分析可揭示共同合作突变（如TP53、PI3K、RHOA改变）。部分DGC过表达HER2，可使用曲妥珠单抗；表达PD-L1或高肿瘤突变负荷者可使用检查点抑制剂免疫治疗。手术方面，腹腔镜或机器人胃切除术日益用于预防性病例。临床前模型方面，源自CDH1突变小鼠或人类干细胞的胃类器官模型允许在培养皿中观察癌症起始。结合E-钙黏蛋白缺失和p53缺失的小鼠模型可重现DGC。条件性CDH1敲除小鼠模型显示壁细胞脱落并模拟印戒细胞。
结论
由CDH1 PV引起的HDGC体现了管理具有隐匿临床病程的遗传性癌症综合征的挑战。当前最佳实践包括成年早期对突变携带者进行预防性胃切除术，女性辅以乳腺监测，以及延迟手术时的内镜监测。预防性手术的病理发现揭示了从单细胞E-钙黏蛋白缺失到浸润性癌症的渐进性和多灶性过程。国际登记系统和试验对收集足够数据至关重要。化学预防和靶向治疗领域刚刚起步，但对无法立即手术者具有前景。目前，我们尚未完全准备好对CDH1 PV携带者进行真正个体化的监测和预防，个体化管理应被视为新兴方向而非既定标准，该领域正朝着专家中心内的风险适应性照护发展。更广泛的实施需要经过验证的生物标志物、协调一致的监测方案和稳健的前瞻性证据。
