摘要
针对创伤性脑损伤（TBI）、中风和与年龄相关的神经退行性疾病的疾病修饰性神经保护疗法至今仍未取得显著进展。人们对线粒体外膜通透性机制作为药物靶点的兴趣，源于20世纪90年代发现的BAX/BAK介导的线粒体细胞色素c释放机制，这一机制被认为是细胞凋亡的触发因素。然而，随着后续研究表明细胞凋亡并非成熟大脑中的主要死亡方式，这种兴趣逐渐减弱。最近发现线粒体DNA（mtDNA）可作为炎症反应的触发因子，从而重新引发了人们对线粒体通透性途径的关注。特别是，DNA感应分子cGAS及其下游效应器STING被认为与多种神经退行性疾病的发病机制有关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和TBI。但这些发现提出了一个令人困惑的问题：mtDNA位于被双层膜包裹的线粒体基质中，它是如何逃逸出来引发炎症反应而不引起细胞色素c依赖的细胞死亡的？本文综述了多种关于mtDNA释放的机制，其中一些机制不需要线粒体膜穿孔，并探讨了针对这些途径的药物治疗进展。识别与不良神经炎症反应相关的mtDNA外流途径，可能会为AD、TBI和其他神经系统疾病提供新的治疗策略。
