顺铂通过FOXO3启动子甲基化介导肾毒性及姜黄素保护作用的分子机制研究

《International Journal of Molecular Sciences》：Modulation of FOXO3 Transcriptional Regulation by Cisplatin and Curcumin in Human Embryonic Kidney Cells

摘要

顺铂是一种高效抗肿瘤药物，但其临床应用因伴有严重肾毒性而受限。尽管广泛的研究已确定顺铂诱导肾毒性的几种机制，但确切的分子通路仍未完全阐明。最近的研究强调了内在生存、衰老和长寿信号通路的作用，包括由 FOXO3 转录因子调控的那些通路。在本研究中，我们检测了顺铂和姜黄素对人胚胎肾（HEK293）细胞中 FOXO3 的 DNA 甲基化状态及 mRNA 表达的影响。结果表明，在经顺铂处理的细胞中，FOXO3 启动子发生甲基化，且顺铂以剂量依赖方式调节 FOXO3 转录。定量 RT-qPCR 显示，中等细胞毒性浓度的顺铂（10 和 40 μM）显著下调 FOXO3 mRNA。此外，与抗氧化剂姜黄素联合用药成功恢复并增强了中等顺铂剂量（10 μM）下的 FOXO3 表达，但未能挽救高剂量（40 μM）下的表达。此外，姜黄素处理（10 μM）可逆转低剂量顺铂的影响，但无法逆转高剂量顺铂（40 和 60 μM）的影响。综上所述，这些发现为理解 FOXO3 的表观遗传和转录调节提供了基础，并突出了其作为抗氧化剂介导的肾脏保护靶点的潜力及其在细胞生存中的作用。