《Future Neurology》：ACE2 at the neurovascular–glymphatic interface: integrating the ACE2/ang-(1–7)/mas axis with brain fluid homeostasis and waste clearance: Neurovascular mechanisms and implications for neurological
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背景与目的：脑液体稳态依赖于类淋巴系统（glymphatic system）、动脉壁内周引流（intramural peri-arterial drainage, IPAD）、脑膜淋巴管、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）循环以及神经血
背景与目的：脑液体稳态依赖于类淋巴系统（glymphatic system）、动脉壁内周引流（intramural peri-arterial drainage, IPAD）、脑膜淋巴管、脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）循环以及神经血管单元（neurovascular unit, NVU）之间的协调互动。新近证据表明，血管紧张素转换酶2（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）可调节这一整合性清除网络的多个组成部分。本综述旨在考察ACE2在脑液体稳态中的机制性作用及其与神经疾病的相关性。
方法：研究人员对2000年至2026年间发表的实验性、转化性及临床研究进行了叙述性综述，检索数据库包括PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar。研究对ACE2信号通路与神经血管完整性、类淋巴转运、血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）功能、星形胶质细胞、周细胞及神经疾病之间的关联证据进行了严格评估。
结果：ACE2/Ang-(1–7)/Mas信号通路与内皮及神经血管机制相关，这些机制与脑液体稳态有关，包括血管张力调节、氧化应激、炎症信号传导及BBB完整性。这些效应可能营造有利于水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）有序组织及血管周围液体转运的细胞与血管环境。然而，ACE2对AQP4极性化、类淋巴转运、IPAD或全脑废物清除的直接依赖性调控尚未得到证实。
结论：ACE2/Ang-(1–7)/Mas信号通路代表一条合理的调节途径，将神经血管、炎症及细胞机制与脑液体稳态联系起来。其对AQP4组织及脑清除功能的拟议效应仍主要为间接性的，在ACE2被视为这些通路的治疗性调节因子之前，需进行直接的实验及人体验证。
论文主体内容总结
1. 引言
脑液体稳态的高效调控已成为脑健康的基本决定因素，其范围超越了单纯的脑脊液循环，涵盖了一个整合性的液体转运与废物清除网络。脑脊液、组织间液（interstitial fluid, ISF）与脑血管之间的持续交换对于营养物质输送、代谢稳态、免疫监视及潜在神经毒性代谢产物的清除至关重要。类淋巴通路、动脉壁内周引流、脑膜淋巴管及神经血管单元被日益视为协调性脑清除系统中相互关联的组成部分。过去十年间，类淋巴通路的发现、IPAD作为组织间溶质清除主要途径的再认识以及功能性脑膜淋巴管的发现，确立了高效脑清除依赖于血管、胶质、免疫及淋巴区室间动态互作的观念。这些系统的有效运作需要完整的血脑屏障、星形胶质细胞终足上极性化的水通道蛋白-4表达、协调的神经血管耦联、生理性动脉搏动及脑血管功能的保持。ACE2因其在维持神经血管稳态中的核心作用而受到越来越多的关注。除其在肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）中的经典功能外，ACE2催化血管紧张素II转化为血管紧张素-(1–7)，从而激活Mas受体信号通路，促进血管舒张、抑制炎症和氧化应激、改善内皮功能并维持血管稳定性。然而，直接将ACE2信号与AQP4极性化、类淋巴转运、IPAD或全脑废物清除联系起来的证据仍然有限。本叙述性综述旨在综合ACE2依赖性调控BBB完整性、AQP4极性化及周细胞功能的机制证据；批判性评估衰老相关ACE2下降与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）人脑组织中ACE2上调之间的矛盾；提出一个整合性的“变阻器”模型以协调神经血管单元中保护性与病理性ACE2信号；并确定限制ACE2/Ang-(1–7)/Mas轴调节临床应用转化的障碍。
2. 方法
本研究采用叙述性综述方法，在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Google Scholar中进行结构化文献检索，检索截至2026年8月。核心检索概念包括ACE2相关术语与脑、中枢神经系统、神经血管单元、血脑屏障、类淋巴、脑脊液、组织间液、AQP4、废物清除、动脉壁内周引流及脑膜淋巴等术语的组合。去重后共获得847条记录，评估了213篇全文文章，其中47篇符合纳入标准，另通过参考文献检索补充3篇，总计50篇。纳入标准为以英文发表的原始实验研究、观察性临床研究、转化研究、系统综述及高质量叙述性综述。证据根据研究设计、实验模型及所报道ACE2依赖性机制的直接性进行定性评估。
3. 脑液体稳态与神经血管清除网络
脑液体稳态由一个相互关联的网络维持，涉及CSF动力学、CSF–ISF交换、类淋巴转运、IPAD、脑膜淋巴管及NVU。CSF主要由脉络丛通过协调性上皮离子转运产生，涉及Na+/K+-ATP酶、Na+-K+-2Cl-协同转运蛋白1、碳酸酐酶及水通道蛋白-1。CSF进入脑室系统后循环至蛛网膜下腔，与ISF广泛交换后通过蛛网膜颗粒、神经周围通路及脑膜淋巴管离开颅腔。该循环受动脉搏动、呼吸运动、血管运动、身体姿势及睡眠的主动调节。类淋巴概念描述了一种拟议的血管周围通路，CSF与ISF沿动脉周围和静脉周围间隙进行交换，受星形胶质细胞终足及AQP4组织的影响。IPAD则指组织间溶质沿动脉壁内基底膜的移动，代表一种不同的清除机制。当前实验工具无法提供单一的类淋巴功能直接测量指标，荧光或放射性标记示踪剂研究、动态对比增强磁共振成像、弥散成像、离体组织学分析及计算方法探究的是液体或溶质运动的不同方面，不应被视为同一生理过程的互换性测量。BBB完整性应被视为多细胞神经血管单元的涌现特性而非内皮自主现象。内皮细胞提供主要屏障界面，但星形胶质细胞、周细胞、血管平滑肌细胞、神经元、细胞外基质成分及驻留免疫细胞共同调节屏障通透性、血管张力、代谢支持、炎症信号及组织稳态。神经血管清除与脑血流动力学紧密耦联，动脉搏动、血管运动、内皮一氧化氮信号及神经血管耦联产生血管周围液体交换所需的压力梯度。
4. ACE2作为脑液体稳态的潜在分子调节因子
ACE2通过将Ang II转化为Ang-(1–7)，抵消ACE/Ang II/AT1受体轴的效应，促进Mas受体介导的血管舒张、抗炎、抗氧化及细胞保护信号，从而维持脑血管完整性和神经血管稳态。在CNS内，ACE2整合血管、胶质、代谢及炎症通路，共同调节BBB功能、脑灌注、CSF-ISF交换及类淋巴清除。ACE2依赖性激活Ang-(1–7)/Mas通路刺激磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B-内皮型一氧化氮合酶信号，增加一氧化氮生物利用度，抑制NADPH氧化酶衍生活性氧，并抑制NF-κB介导的炎症反应。ACE2还加工apelin肽并与apelin能系统存在交互作用，提示存在一个整合的ACE2-apelin调节网络。ACE2表达受衰老、全身炎症、代谢疾病及氧化应激的动态调节，但在人脑中的调节呈情境依赖性而非均一性。人AD组织中ACE2蛋白表达增加，提示这是对慢性神经血管损伤的代偿性反应而非简单的年龄相关下降。NEDD4-2等E3连接酶介导的泛素化在高血压期间加速ACE2降解。
5. ACE2信号在神经血管单元中的机制整合
5.1 ACE2–Mas信号维持血脑屏障完整性
BBB是脑液体稳态的基本组成部分，调节循环与CNS之间的选择性分子交换，同时维持CSF–ISF交换所需的压力梯度。ACE2/Ang-(1–7)/Mas通路激活通过刺激PI3K/Akt依赖性内皮型一氧化氮合酶磷酸化、增加一氧化氮生物利用度及抑制NADPH氧化酶衍生活性氧来维持内皮功能。这些效应减少氧化损伤、稳定内皮连接完整性，并对抗Ang II/AT1受体通路的损害性作用。ACE2的持续缺失则有利于BBB功能障碍、神经炎症及脑液体转运受损。
5.2 ACE2可能影响星形胶质细胞水转运及类淋巴功能
星形胶质细胞终足构成脑血管与脑实质之间的主要界面，极性化的AQP4通道促进CSF–ISF交换并支持类淋巴转运。高效溶质清除更依赖于AQP4的极性化定位而非总通道丰度。当前证据尚未确立ACE2对AQP4表达、膜转运、膜锚定、血管周围极性化或水通透性的直接体内调控。较为保守的解释是，ACE2/Ang-(1–7)/Mas信号可能维持支持适当星形胶质细胞AQP4组织所需的血管、炎症及细胞环境。任何由此产生的对AQP4依赖性液体或溶质转运的影响仍属间接且可检验的机制假说，而非已确立的ACE2依赖性通路。
6. ACE2功能障碍作为神经疾病的汇聚机制
6.1 血脑屏障功能障碍
ACE2活性降低增强Ang II/AT1R介导的氧化应激和炎症信号，导致内皮损伤及紧密连接蛋白降解。血管通透性增加允许循环炎症介质渗入脑实质，放大继发性组织损伤。BBB损伤还扰乱驱动CSF–ISF交换的静水压和渗透压梯度，在明显神经退行性变发生前即损害类淋巴转运和IPAD。
6.2 脑废物清除受损
类淋巴转运减少及IPAD受损降低了淀粉样蛋白-β、tau、α-突触核蛋白、炎症介质及代谢副产物的清除效率。在AD中，类淋巴和血管周围清除缺陷促成淀粉样沉积和脑淀粉样血管病。值得注意的是，人AD脑组织中ACE2表达增加而非减少，提示中枢ACE2调节与外周组织中的年龄相关下降不同。然而，蛋白丰度增加并不必然等同于酶功能增强，ACE2可能以催化受损、脱落或截短的异构体形式积累。脱落产生的可溶性片段保留免疫反应性但缺乏膜结合催化功能，可能混淆蛋白定量研究。在帕金森病中，α-突触核蛋白稳态不能仅视为细胞外清除问题，细胞内蛋白稳态机制、神经元释放及细胞间转移同样是相关决定因素。
6.3 慢性神经血管炎症
星形胶质细胞和小胶质细胞参与细胞外稳态、氧化应激调节、神经元支持及神经血管-类淋巴相互作用。星形胶质细胞AQP4组织与细胞外溶质转运相关，其膜组织和周转受与肌营养不良蛋白聚糖、发动蛋白及细胞外基质的相互作用调节。人鼠皮层星形胶质细胞之间AQP4极性化的差异进一步强调了星形胶质细胞结构组织在调节血管周围液体交换中的重要性。类淋巴和血管周围清除受损延迟了炎症介质和细胞碎片的清除，形成清除缺陷与神经炎症相互强化的正反馈循环。
6.4 神经血管功能障碍与脑低灌注
ACE2信号减少通过降低一氧化氮生物利用度、增加血管僵硬及促进内皮功能障碍来损害脑自动调节和神经血管耦联。这些改变减少脑灌注，同时削弱促进类淋巴转运的动脉搏动。慢性低灌注、血管周围间隙扩大及白质损伤在脑小血管疾病和血管性认知障碍中逐渐发展。
6.5 共享通路的不同疾病特异性表现
在AD中，ACE2失调与内皮功能障碍、类淋巴和IPAD清除受损、脑淀粉样血管病及慢性神经炎症相关。帕金森病可能涉及线粒体功能障碍、氧化应激及α-突触核蛋白清除受损。新近研究发现帕金森病患者循环和脑脊液中存在针对AT1受体和ACE2的自身抗体，AT1-AA作为激动剂维持AT1受体激活，而ACE2-AA拮抗保护性ACE2/Ang-(1–7)/Mas通路。这些自身抗体发现应视为初步观察，需独立重复和机制验证。在多发性硬化中，ACE2/Ang-(1–7)/Mas通路抑制似乎促进免疫细胞浸润和神经炎症。创伤性脑损伤、脑积水、血管性痴呆及脑小血管疾病表现出血管完整性和脑液体转运的重叠性紊乱。尽管存在疾病特异性差异，内皮功能障碍、废物清除受损、氧化应激及慢性炎症的汇聚支持ACE2功能障碍作为连接多种神经疾病的共享致病枢纽的概念。
6.5.1 批判性视角
尽管实验研究为ACE2参与神经血管和清除通路提供了机制证据，但大部分现有证据来自实验模型，尤其是啮齿动物。物种间在脑血管结构、星形胶质细胞生物学、血管周围组织、BBB特性及液体转运生理学方面的差异限制了对人类疾病的直接外推。未来研究应优先开展纵向人体研究，整合分子生物标志物、先进神经影像及细胞特异性分析。
7. SARS-CoV-2诱导的继发性ACE2功能障碍
SARS-CoV-2刺突蛋白与ACE2结合后，受体发生内化和蛋白水解性脱落，导致膜结合ACE2的功能性耗竭及保护性ACE2/Ang-(1–7)/Mas受体信号轴的抑制。由此产生的失衡有利于Ang II/AT1受体信号，促进CNS内血管收缩、氧化应激、炎症、内皮功能障碍及组织修复受损。脑周细胞表达丰富的ACE2，SARS-CoV-2介导的ACE2缺失增强Ang II依赖性RhoA/Rho相关激酶信号，诱导持续性周细胞收缩和脑毛细血管收缩。COVID-19脑病患者脑脊液显示80-kDa ACE2片段选择性增加，80/85-kDa片段比例显著改变，提示刺突蛋白相互作用后ACE2脱落增强，可作为SARS-CoV-2进入CNS的潜在生物标志物。
8. 治疗机会与转化前景
8.1 ACE2激活剂与保护性RAS信号恢复
恢复经典ACE/Ang II/AT1受体通路与保护性ACE2/Ang-(1–7)/Mas受体轴之间的平衡是神经疾病的主要治疗策略。乙酰肼双脒（diminazene aceturate, DIZE）已被实验性用作ACE2定向药理学工具，在多种动物模型中报道了有益效应。在衰老加速小鼠 prone 8中，DIZE减少淀粉样蛋白-β沉积并改善认知表现。然而，DIZE的血脑屏障通透性尚未被正式量化，已发表研究从全身给药推断CNS作用而未测量脑内浓度或ACE2靶点参与；尚无随机对照试验评估DIZE在人类神经疾病中的疗效或安全性。纳米颗粒递送系统、脂质体制剂、前药策略及鼻内给药等新兴递送策略可能解决这些限制。此外，ACE2酶促代谢apelin肽，而apelin信号通过APJ受体激活反向增强ACE2表达，形成双向调节关系。同时调节ACE2/Ang-(1–7)/Mas和apelin/APJ通路可能比单独靶向任一通路提供更全面的神经血管稳态恢复。
9. 未来展望与结论
9.1 未来展望与未解问题
模型选择是解释ACE2-神经血管-清除关系时的重要局限。啮齿动物、体外、类器官及计算模型再现脑液体生理的不同组成部分，提供互补而非可互换的信息。人鼠星形胶质细胞不同的转录和功能特征进一步表明小鼠模型中鉴定的细胞反应可能无法完全再现人类神经胶质生物学。未来研究应整合先进神经影像、空间多组学、蛋白质组学及系统生物学方法，以定义ACE2在健康和疾病中的通路特异性作用。物种依赖性差异凸显了对人相关模型的需求，如诱导多能干细胞来源的神经血管系统、脑类器官及先进成像技术。未来研究还应聚焦于验证临床有用的生物标志物，包括循环或脑脊液ACE2活性、Ang-(1–7)/Ang II比值、细胞外囊泡特征及类淋巴功能的定量神经影像测量。
9.2 结论
脑液体稳态依赖于脑脊液循环、类淋巴转运、IPAD、脑膜淋巴管及NVU的协调互动。现有证据支持ACE2作为神经血管和脑液体稳态的生物学合理调节因子。ACE2/Ang-(1–7)/Mas信号的已确立效应包括血管、内皮、抗氧化及炎症机制，而对AQP4组织、类淋巴转运、动脉壁内周引流及全脑废物清除的拟议后果仍为间接性或未完全定义。确立这一关系需要直接操纵ACE2活性并同时量化AQP4组织、血管周围液体运动、类淋巴功能及临床相关的脑清除测量指标的研究。
