《Gut Microbes Reports》：Microbiome-targeted dietary therapy in health and disease: Challenges, opportunities, and pathways forward
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摘要翻译：肠道微生物组在健康与疾病中具有公认的作用，并且可通过饮食进行调控，这使得靶向微生物组的膳食疗法有望成为潜在的治疗手段。越来越多的证据支持富含可发酵纤维、较少摄入低营养加工食品的膳食模式；然而，在采用并维持膳食改变作为治疗性膳食策略的一部分时，存在个体
摘要翻译：肠道微生物组在健康与疾病中具有公认的作用，并且可通过饮食进行调控，这使得靶向微生物组的膳食疗法有望成为潜在的治疗手段。越来越多的证据支持富含可发酵纤维、较少摄入低营养加工食品的膳食模式；然而，在采用并维持膳食改变作为治疗性膳食策略的一部分时，存在个体、局部及系统层面的复杂性。膳食疗法更广泛的推广也受到干扰并影响治疗结局的关键因素限制，其中最重要的是个体间对膳食疗法反应的差异，这一差异至今仍未被充分描述和理解，阻碍了精准营养的进展。本综述探讨了肠道微生物组在健康与疾病中的作用，并描述了开发与实施靶向微生物组的膳食干预作为治疗策略所面临的障碍与解决方案。研究人员将这些障碍归纳为三个领域：生物学、行为学以及政策与系统，从分子和个体层面机制延伸到人群层面系统，并指出了证据空白与候选的可测量结局，以指导未来的研究和膳食指南制定。
主体内容总结：
1. 引言
饮食是塑造和调节肠道微生物组的主要因素，可在数天内快速诱导微生物组成与功能的改变。流行病学数据将特定膳食模式及随之发生的微生物变化与慢性病风险相关联。粪便微生物群移植、益生菌、全膳食策略、益生元和营养补充剂等靶向微生物组疗法的需求日益增加。膳食疗法具有可及性、安全性和成本效益等优势，但其处方化和依从性受到卫生、社会和经济基础设施以及相关立法不足的限制。膳食疗法在不同国家和地区的可转化性亦未被充分探索。本综述将障碍分为三个领域：生物学障碍（个体及其微生物组内在因素）、行为学障碍（影响膳食模式、摄入和依从性）以及政策与系统障碍（塑造更广泛食物环境），分别对应临床医生和研究人员、营养师和患者、以及政策制定者可操作的杠杆。
2. 肠道微生物组在健康与疾病中的作用
稳定且有韧性的肠道微生物组通常以功能多样性和冗余性为特征，与宿主共生。常驻微生物群通过竞争营养和产生抗菌化合物来抵抗病原体定植，辅助消化、免疫启动和宿主代谢调节。由饮食和其他生活方式因素或宿主疾病驱动的微生物组改变（失调）会降低定植抵抗力，增加肠道感染易感性，并促进炎症反馈。然而，因果关系仍存争议，因为微生物改变可能既是病理的驱动因素也是其结果。微生物代谢可在宿主吸收前激活、灭活或毒化膳食化合物、环境化学物和药物，改变其生物利用度、效力和毒性，从而显著导致治疗反应和疾病治疗的个体间差异。
2.1. 靶向微生物组膳食疗法的机会
来自人体临床试验的证据表明，各种食物成分和膳食模式可通过调节肠道微生物组而有益健康。
2.1.1. 可发酵膳食纤维
可发酵膳食纤维是在植物性食物中发现的碳水化合物聚合物，不能被小肠内源酶分解，而是被肠道微生物代谢。细菌利用微生物碳水化合物活性酶（CAZymes）启动纤维糖苷键的分解，通过交叉喂养，初级降解菌释放的糖类化合物可被其他细菌进一步代谢。纤维发酵的终产物如短链脂肪酸（SCFAs）被肠道上皮吸收。可发酵碳水化合物可引发微生物组组成和功能的特异性变化。例如，抗性淀粉4型（RS4）补充剂增加了青春双歧杆菌和狄氏副拟杆菌的相对丰度。结构差异可导向丙酸盐或丁酸盐的增加。对照干预试验允许对膳食纤维如何影响健康结局进行因果推断，但将这些健康效应与纤维诱导的微生物组变化因果关联仍然具有挑战性。化学修饰的RS2补充剂通过微生物发酵递送高量乙酸盐和丁酸盐，显著降低收缩压；阿拉伯木聚糖的饱腹效应可由直接参与其利用的细菌分类群预测。在已确立的胃肠道疾病中，体外数据表明单独补充个别纤维可能不足以诱导可预测的组成变化和改善疾病结局。
2.1.2. 植物化学物质
植物化学物质是赋予植物颜色、风味、涩味和气味的非营养性化合物，食物中存在超过26,000种。大多数（>90%）在小肠未被吸收。肠道微生物群拥有广泛酶能力转化植物化学结构，从而提高其生物利用度。多酚可刺激产SCFA微生物如粪杆菌属和双歧杆菌属的生长，类黄酮可富集候选益生菌嗜黏蛋白阿克曼菌。植物化学物质还作为抗菌剂，限制病原体和致病菌的生长。它们可改变参与胆汁酸代谢的微生物丰度，直接影响微生物色氨酸代谢。临床试验报告了多酚补充剂显著降低循环脂多糖水平（肠道屏障功能标志物），并伴有SCFA产生增加，以及多种心脏代谢标志物的显著改善。
2.1.3. 发酵食品
发酵食品是经过理想微生物生长和膳食化合物酶转化而改变的食品。非加热发酵食品可提供大量活微生物，包括乳酸菌。增加发酵食品摄入至每天约6份可增加健康美国成年人的微生物组多样性；然而，一项印度农村人群的纵向研究将长期发酵食品消费与多样性降低相关联。这种差异可能源于特定发酵食品和菌株、基线微生物多样性及背景膳食模式的不同。许多人类试验报告了酸奶和开菲尔等发酵食品的心脏代谢益处，但多数未同时直接检测对肠道微生物组的影响，目前来自人类研究的证据不足以确认活微生物提供及其导致的微生物组变化是机制。
2.1.4. 全食物、植物性饮食
全食物、植物性饮食主要由蔬菜、水果、全谷物、豆类、坚果和种子组成，因此高摄入可发酵纤维、植物化学物质和潜在发酵食品。地中海饮食（MedDiet）推荐高摄入全植物食品、橄榄油为主要脂肪来源，适量或限制动物产品。在老年人中，12个月MedDiet与粪杆菌prausnitzii和罗斯氏菌属水平正相关于认知功能改善，并负相关于炎症和衰弱。在肠道通透性受损女性中，3个月MedDiet改善了肠道屏障功能标志物，由饮食诱导的丙酸盐和丁酸盐增加所介导。在静止期溃疡性结肠炎（UC）成人中，12周MedDiet维持了临床缓解。基于其强证据基础，MedDiet在多个国家膳食指南中被推荐用于慢性病预防。非工业化类型饮食（如NiMe?饮食）在3周内显著降低胆固醇和炎症水平，其效果由工业化负面影响的微生物组特征恢复所预测。高纤维传统非洲饮食可改善结肠黏膜癌症风险生物标志物。
2.1.5. 针对特定疾病的靶向微生物组治疗性饮食
最成功的例子是用于诱导和/或维持IBD缓解的饮食，尤其是克罗恩病（CD）。完全肠内营养（EEN）是无纤维营养疗法，作为儿科CD一线诱导缓解治疗，迅速诱导临床应答和早期黏膜愈合。对EEN应答者观察到微生物变化。CD排除饮食（CDED）和Tasty & Healthy饮食（T&H）在轻中度腔性CD中具有与EEN相似的临床疗效；两种饮食均设计为改变调节微生物组、肠道屏障功能和炎症的膳食成分暴露，与EEN相比，鼓励摄入适度至大量纤维。CDED诱导的微生物组组成变化与积极临床结局相关；T&H增加了产SCFA菌粪杆菌prausnitzii和均匀拟杆菌。这些发现共同支持靶向微生物组饮食对CD治疗的作用。
3. 成功的靶向微生物组膳食干预的障碍和决定因素
这些障碍分为三个领域：（1）生物学障碍，位于个体及其微生物组水平；（2）行为学障碍，影响采用和依从性；（3）政策与系统障碍，塑造食物环境。
3.1. 生物学障碍：我们试图靶向什么微生物组，个体变异性如何塑造反应？
靶向微生物组膳食疗法的总体目标是诱导有益变化，如增加纤维发酵细菌（双歧杆菌、粪杆菌）并减少致病菌（如胆汁瓦氏菌、某些变形菌门）。然而，有些个体具有易修饰的微生物组，而另一些则更抵抗变化。干预可诱导高度个体间反应变异性，可能源于基线营养状态、昼夜节律生物学、环境暴露、地理、药物暴露、炎症和社会决定因素的差异。需要大规模、充分把握度的临床队列来考虑遗传、性别、年龄、种族、病史、社会和环境影响，并标准化习惯饮食数据捕获及宏基因组测序和分析方法。
3.1.1. 微生物组反应的个体和生理决定因素
个体对治疗的反应涉及相关健康指标的变化。显著的个体间微生物组变异性可影响对靶向微生物组疗法的反应。个体决定因素包括肠道pH、营养物质的代谢交叉喂养以及气体和其他微生物衍生代谢产物的产生。药物是另一个潜在决定因素。质子泵抑制剂（PPI）被约四分之一成人处方，抑制胃酸产生、影响肠道pH，并与微生物多样性降低和组成改变相关。PPI的下游效应包括改变纤维和蛋白质的消化与发酵，影响靶向微生物组膳食干预以及药物的微生物降解和激活。5-氨基水杨酸（5-ASA）化合物是UC的一线抗炎治疗，依赖pH依赖性释放系统将活性药物递送至结肠。改变膳食纤维摄入可通过纤维对肠道转运时间、微生物纤维发酵、SCFA产生及相关腔内pH变化的影响，而抑制或增强这些化合物的腔内释放。在挪威新诊断UC队列中，PPI使用是升级为高级治疗和更严重病程的独立预测因子。在IBD患者的培养肠道活检中，未发酵的膳食β-果聚糖在活动性IBD患者中诱导促炎细胞因子产生，但在缓解期或无IBD者中未出现，临床试验证实部分患者对β-果聚糖补充有促炎反应。
3.2. 行为学障碍：如何促进对膳食干预的依从性？
3.2.1. 对膳食疗法的依从性
依从性是成功的处方膳食干预的一个广泛决定因素，与饮食行为如何符合膳食建议的实施相关。家庭、文化和食品传统、社会经济地位、健康素养、烹饪技能、生活方式限制以及共存健康状况可能影响依从性。强调家庭烹饪和避免加工方便食品的饮食，可能对缺乏烹饪技能和基本食品知识或烹饪工具的人具有挑战性。在慢性病管理的治疗性饮食中，频繁获得循证专科营养咨询和支持与更高的依从性和治疗反应相关。纵向队列研究表明，人群对健康饮食指导的依从性较差。社会研究表明，被诊断出健康状况比预防性健康饮食更能激励饮食改变。需通过营养评估和循证营养咨询来利用群体或人群特定的激励因素，以实现长期饮食改变。营养咨询是难以扩展到人群范围采用的个体层面干预，除非有系统层面改变（如改善营养师可及性、将医学营养治疗纳入保险和报销结构）的支持。
3.3. 政策与系统障碍：如何解决食品安全并协调政策和立法？
3.3.1. 食品安全、来源和供应
靶向微生物组膳食疗法依赖于特定全食物或膳食成分的持续摄入，因此对食物来源、供应和安全相关障碍特别敏感。高质量、可负担且可获得的食品供应影响人群膳食指导和靶向微生物组膳食干预的实施。地中海饮食在非地中海国家的实用可转化性不一定可行或具有治疗等效性。新鲜水果和蔬菜的地理可获性是可及性和可负担性的社区范围决定因素。城市化导致家庭生产食物机会减少，当地食品市场可及性可变且更昂贵。农村地区廉价高热量食品的供应是食用新鲜果蔬的社区障碍。低收入社区遵循健康饮食的不平等加剧。食物来源、供应和安全是坚持全食物饮食（如MedDiet）的关键障碍。需在地方议会和政府层面就社区基础设施、城镇规划和食品供应链采取行动。
3.3.2. 食物系统和农业优先考虑利润、数量和货架稳定性而非营养质量
“加工食品”参照NOVA等食品加工分类框架。环境和农业因素以及工业因素影响食品供应和饮食质量。食品加工可能损害营养食品质量。工业化对食品供应影响的慢性健康影响证据表明，这可能导致共生微生物的丧失。坦桑尼亚狩猎采集部落与西方化饮食欧洲人之间的微生物组系统发育多样性和功能能力差异表明这些因素对本土肠道微生物群产生了关键影响。营养和食品政策造成的障碍往往源于结构性、财务和监管缺口。限制性保险覆盖是一个因素——食品通常不被认定为医学干预。EEN即使具有成本效益和有效性的证据，其可及性也受限。此类资金通常限于急性护理或特定狭窄情况。人群膳食建议通过国家食品为基础膳食指南作为预防策略实施，但卫生系统未将营养筛查、咨询和转诊嵌入医疗护理。许多三级临床环境缺乏储存新鲜农产品的设施或人员和资源，无法提供高质量新鲜食品饮食。营养政策主要关注负面反馈（如警告标签和税收），而非增加健康食品摄入的积极策略。工业和农业食品政策优先高产低成本商品生产，而非营养质量。某些农业政策补贴玉米、大豆和小麦等商品作物，主要用于加工食品成分、牲畜饲料和生物燃料。农业企业游说可塑造国家膳食指南，优先行业利润而非公共卫生。工业农业导致土壤养分耗竭和营养损失。限制低营养价值食品营销的政策缺失及误导性健康声明加剧不良饮食。对易腐农产品加工、储存和分配的投资不足造成“食物沙漠”障碍。这些政策导致作物营养值下降，过去60年中水果和蔬菜的钙、铁和维生素C水平显著下降。高热量高度加工食品与慢性病流行相关，而非工业化的本地饮食干预显示可逆转心脏代谢效应。全球健康专家继续提供支持多样、营养密集型全食物的证据。北卡累利阿项目等公共卫生项目正在扩大合作，以推动卫生服务、学校、非政府组织、食品工业和媒体的系统变革。农业科学研究进展包括小麦淀粉基因改良富集（如直链淀粉和抗性淀粉）和可发酵纤维（如β-葡聚糖和阿拉伯木聚糖），以及小麦研磨加工技术的改变，有望改善面粉营养密度。
4. 推进靶向微生物组膳食疗法开发和使用的机会
4.1. 开发靶向微生物组膳食疗法的研究空白
需要更好理解如何改善和调整习惯性和传统“本土”饮食以支持健康微生物组。限制性饮食并非对所有人有效，短期饮食不一定诱导长期有利的微生物改变。膳食补充剂（如可发酵纤维）可能含有污染物（如化学物质和微塑料），缺乏重要酚类或其他营养素；提取过程可能需要溶剂暴露。全食物来源被认为更优越，不仅因为其营养组成，还因为其对肠道微生物群有广泛影响而非选择性微生物。结合方法（如饮食干预联合活微生物生物治疗剂如FMT）可能进一步改善微生物组组成和功能。精准营养是基于微生物和代谢组生物标志物、结合个体基线健康状态、身体组成和文化偏好的个性化饮食疗法未来方向，但仍处于初期，需广泛验证。
4.2. 膳食指南需要纳入微生物组科学
许多人群膳食指南过时且落后于科学，大多未提及微生物组科学。例如澳大利亚膳食指南侧重于营养素摄入和充足性以预防慢性病，而非优化微生物组成和功能以降低慢性病风险。虽然对什么是健康微生物组仍未达成共识，但现有营养微生物学证据可指导特定微生物组结局。候选可测量结局需要验证，特别是区分替代性组成标志物与功能和临床终点。组成标志物如相关分类群相对丰度（双歧杆菌、粪杆菌prausnitzii、嗜黏蛋白阿克曼菌为有利标志，胆汁瓦氏菌为致病菌标志）最易测量，但尚未与健康结局一致验证。功能和代谢组标志物（包括SCFA产生，特别是丙酸盐和丁酸盐；循环脂多糖作为肠道屏障完整性标志；胆汁酸谱；色氨酸衍生吲哚）更接近饮食、微生物组和宿主生理之间的因果通路。国际共识声明最近得出结论：支持组成性微生物组检测临床有用性的证据仍然不足，呼吁测量硬临床终点的大规模试验，而非仅替代生物标志物。
4.3. 将微生物组检测和操控整合到医疗保健中
仍缺乏可操作的营养护理整合建议。初步研究表明微生物功能（如发酵纤维或产生微生物衍生生物活性代谢物的能力）可用于定义不同健康背景的相关精准营养。随着新疾病特异性生物标志物发现，可穿戴设备提供实时监测，机器学习模型可提供个性化饮食和生活方式建议。然而，自动化工具可支持常规评估、膳食跟踪和教育，但提供此类精准营养方法需要高水平的临床决策，需营养师临床支持。这些技术还提出技术和伦理考虑：消费者级传感器和算法对临床级测量的准确性和验证、敏感微生物组和健康数据的数据隐私和安全、公平可及性，以及训练数据集未充分代表某些人群的算法偏差风险。
5. 结论
靶向微生物组膳食干预作为调节疾病的治疗剂显示出巨大潜力，但其转化为标准实践仍受限于跨越生物学、行为学以及政策和系统领域的挑战。组合方法和精准营养有望成为克服个体间反应变异性的下一前沿，但需以优先标准化、有临床意义的微生物组结局而非仅组成信号的试验来匹配。必须在这三个领域采取综合方法，并推进和协调微生物组科学，以准确评估个体和人群水平的治疗疗效和结局。
