嗜酸性粒细胞性食管炎诊断检测的进展：当前方法、局限性与新兴技术

《Diagnostics》：Advances in Diagnostic Testing for Eosinophilic Esophagitis: Current Approaches, Limitations, and Emerging Technologies

　　

背景/目的：嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）是一种由异常2型（Th₂）免疫反应引起的食管慢性疾病，是儿童和成人吞咽困难的主要原因。内镜联合活检仍是诊断的标准方法，但其有创性及需要重复操作促使研究人员探索替代性和互补性方法。方法：进行叙述性综述，综合关于EoE诊断和疾病评估的既有及新兴模式的证据，包括微创采样技术、功能和结构评估、黏膜阻抗、分子诊断、组织学评估及人工智能（AI）辅助方法。结果：微创方法可能有助于诊断或纵向监测，而互补性方法可提供疾病的结构、功能、组织学和分子特征评估。在回顾性图像数据集中，AI模型在自动嗜酸性粒细胞定量和内镜特征检测方面表现出高性能，但尚无模型在常规临床实践中得到前瞻性验证。结论：尽管取得这些进展，成本、可及性及不同人群间验证的差异仍限制其广泛采用。需要进一步的前瞻性及外部验证来确定这些模式在主流实践中的作用。

1. 引言
嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）是一种由2型（Th₂）免疫反应介导的慢性食管疾病，以食管功能障碍症状和嗜酸性粒细胞为主的炎症为特征。近二十年来其发病率和患病率显著上升，但诊断延迟常见，中位延迟4年，未经治疗可增加狭窄风险。目前诊断依据症状、食管活检≥15个嗜酸性粒细胞/高倍视野（eos/hpf）及排除其他原因。内镜活检虽为标准，但有创、资源密集且存在采样变异，促使新兴诊断技术发展。

2. 方法学
叙述性文献综述，检索PubMed（2009–2026年），使用“eosinophilic esophagitis”、“EoE”、“diagnosis”等关键词，纳入报告诊断性能、疾病活动评估、治疗反应验证及临床应用的研究，涵盖既有和新兴诊断模式。

3. EoE的常规诊断评估
3.1 主要共识与指南
诊断模式自2007年首版指南以来不断演变。现行指导包括2025年美国胃肠病学会（ACG）临床指南、2022年美国消化内镜学会（ASGE）共识会议和2018年AGREE国际共识会议。诊断方法的重要变化是取消了诊断前质子泵抑制剂（PPI）试验要求，并移除PPI反应性食管嗜酸性粒细胞增多（PPI-REE）术语，因为PPI可能通过非抑酸机制发挥抗炎作用。

3.2 诊断标准
EoE诊断依据三条标准：（1）食管功能障碍症状；（2）食管活检≥15 eos/hpf；（3）排除导致食管嗜酸性粒细胞增多的非EoE疾病。2025年ACG指南推荐量化每个活检部位的嗜酸性粒细胞计数，并可报告嗜酸性粒细胞密度以应对高倍视野大小差异。

3.3 临床表现
临床表现随年龄而异。成人常见吞咽困难、食物嵌顿、烧心和胸痛，近50%的成人患者初诊时因食物嵌顿就诊于急诊。幼儿常表现为拒食和生长不良。EoE与哮喘、湿疹、过敏等特应性疾病密切相关，食物过敏或家族史可提高疑诊程度。

3.4 内镜与组织学确认
EGD联合活检仍是标准诊断方法。改良EREFS量表评估水肿、环、渗出、沟纹和狭窄五项内镜特征，验证研究显示EoE患者平均总EREFS为3.88，对照组为0.42，AUROC为0.934。建议至少取6个活检，包括远端及中/近段食管；即使食管外观正常（约10–32%的成人和儿童患者），仍应取活检。还需考虑胃食管反流病、高嗜酸性粒细胞综合征、结缔组织病等继发原因。

3.5 常规诊断的局限性
内镜活检有创，需镇静或麻醉，重复操作增加程序和麻醉暴露风险，罕见但严重的并发症包括食管穿孔和出血。组织学采样存在漏诊风险。峰值嗜酸性粒细胞计数与症状严重程度不一致，且未反映基底细胞增生、纤维化重塑等其他EoE特征。

4. 新兴与进展中的诊断模式
4.1 传统内镜的替代方法
4.1.1 无镇静经鼻内镜（TNE）
TNE是在门诊无麻醉条件下经鼻置入超细内镜进行直视和活检。2025年ACG指南认可其在儿童中的安全性和耐受性。儿童研究中TNE完成率为98%，费用较EGD降低约53%，活检上皮表面面积与EGD相当。成人可行性研究中，97%的操作鼻插管成功，86%参与者愿再次接受TNE。限制在于活检钳较小使固有层获取减少，影响纤维化分级，且不能进行扩张等治疗操作；目前作为补充监测手段而非替代EGD。

4.1.2 Cytosponge
Cytosponge是一种胶囊包裹的网状海绵，吞咽后溶解并扩张，回收时采集较广范围的食管黏膜。前瞻性两中心80例EoE患者中，Cytosponge与内镜活检的嗜酸性粒细胞计数强相关（r=0.78）；以活检≥15 eos/hpf为标准，检测组织学活动性的敏感性为75%，特异性为86%。操作无需镇静，患者耐受好，适合纵向监测及食物再引入方案。局限性包括敏感性较低可能漏诊活动期患者，约7%患者无法吞咽胶囊，且研究队列均为白人。

4.1.3 食管线试验（EST）
EST为吞咽后吸附食管分泌物的线状装置，检测炎症生物标志物。研究显示eotaxin-3和主要碱性蛋白-1可有效区分活动性（≥15 eos/hpf）与非活动性EoE，结合两者构建的EoE评分具有80%敏感性、75%特异性。系统评价也支持其与组织学嗜酸性粒细胞计数相关，尤其对嗜酸性粒细胞衍生蛋白。EST不能提供组织学组织，结果依赖患者配合和专门实验室分析。

4.1.4 无镇静系绳胶囊内镜显微镜（TCE）
TCE通过吞咽胶囊获得食管黏膜细胞分辨率图像，利用光谱编码共聚焦显微镜观察上皮内嗜酸性粒细胞及其双叶核。首次人体研究17名受试者中16人成功吞咽，图像覆盖面积等效于约7000个高倍视野，与活检组织学有初步一致性。证据仅限于小规模可行性研究，缺乏正式诊断性能指标。

4.1.5 血液和气道生物标志物
尚无单一血液标志物具备一致的诊断准确性。外周血嗜酸性粒细胞绝对计数（AEC）在209例患者中区分EoE与非EoE吞咽困难的AUC为0.85，但大多数EoE患者AEC处于正常范围。多标志物组合优于单一标志物：如AEC、嗜酸性粒细胞衍生神经毒素（EDN）和症状模型在儿童中AUC达0.92。FeNO在活动性EoE中升高，但对治疗反应无显著变化。代谢组学多标志物评分在儿童中AUC达0.90。所有血液标志物仍处于研究阶段。

4.2 补充性诊断评估
4.2.1 测压
高分辨率测压（HRM）中，全食管增压是EoE较常见的异常模式，在比较研究中见于48%的EoE患者，并与食物嵌顿相关。运动异常整体非特异性，与症状严重程度及内镜发现相关性差，部分异常可在抗炎治疗后改善。HRM未纳入标准诊断标准，仅用于持续吞咽困难或怀疑共存动力障碍的特定情况。

4.2.2 EndoFLIP
EndoFLIP通过阻抗平面测量食管扩张性和生物力学指标。扩张性平台<225 mm²（直径约17 mm）与未来食物嵌顿风险增加相关。PhysioMechanical分类定义了七种EoE生物力学表型。C2D2评分为综合指数，C2D2≤3与PPI治疗未来组织学反应相关（OR 14.5）。在109例吞咽困难患者中，86.2%的EoE患者存在扩张性降低，即使无内镜下可见狭窄。2025年AGA临床实践更新建议在治疗后的EoE患者吞咽困难机制不明时考虑使用FLIP。

4.2.3 黏膜阻抗
黏膜阻抗（MI）评估食管上皮完整性。EoE表现为全食管均匀低阻抗，而GERD仅累及远端食管。模式化MI判别EoE的敏感性100%、特异性96%（验证队列49例）；球囊MI导管系统AUC为0.89；阈值<2300 Ω识别活动性EoE的敏感性90%、特异性91%，且与嗜酸性粒细胞计数和细胞间间隙扩张相关。检查快速客观，但读数变异和可用性有限。

4.3 组织学评估
4.3.1 EoE组织学评分系统（EoEHSS）
EoEHSS评估八项组织学特征的严重程度（grade）和范围（stage）：嗜酸性粒细胞密度、基底细胞增生、嗜酸性微脓肿、嗜酸性粒细胞表层聚集、细胞间间隙扩张、表面上皮改变、角化不良细胞及固有层纤维化。验证显示评分可区分未治疗与治疗患者，且非嗜酸性粒细胞相关特征与治疗状态相关。在判别治疗状态方面优于远端峰值嗜酸性粒细胞计数（AUC 77.8 vs 69.8），但复杂性限制了临床常规采用。

4.3.2 分子方法
EoE诊断面板（EDP）为96基因定量PCR阵列，区分EoE与健康对照的敏感性96%、特异性98%，可用于新鲜或石蜡组织。多中心研究显示，单远端活检经EDP分析预测近端炎症的敏感性85%，组织学缓解但EDP阳性者两年复发风险增加11倍。分子内型分析鉴定出三种EoE内型：EoEe1为轻度表型，EoEe2呈现明显2型炎症信号且伴类固醇难治，EoEe3与窄径食管和严重疾病相关。进一步分析确认五个分子亚组，以及转录组的年龄和性别差异。这些工具仍主要限于研究环境。

4.4 人工智能与数字病理
4.4.1 自动化嗜酸性粒细胞定量
基于卷积神经网络（CNN）的模型可在全切片图像（WSI）上自动检测和定量嗜酸性粒细胞。一项203例研究中，CNN与病理学家的相关性为r=0.89–0.91，AUC达0.98。Open-EoE工具包集成三种深度学习模型，在儿童289张WSI中识别诊断阈值≥15 eos/hpf的准确率为91%。另一多标签分割模型在CEGIR/OMEGA队列400例患者的1066张图像中，报告疾病活动的准确率94.75%（敏感性94.13%、特异性95.25%）。语义分割模型分类组织学严重程度准确率86.70%。AI量化性能可与专家病理学家相当，但存在数据集重叠及前瞻性验证不足问题。

4.4.2 内镜模式识别
AI-EoE-EREFS模型在外部200张白光图像上区分EoE与正常食管，敏感性96%、特异性94%、AUC 0.992，且敏感性高于资深临床学员。另一基于ResNet50的CNN模型在249张EoE图像和507张正常图像中达到图像级准确率94.7%，病例级敏感性94.9%、特异性99.0%。模型可辅助实时内镜决策和标准化EREFS评分，但均基于回顾性图像，真实临床环境表现未知，且图像采集差异可能影响泛化。

4.4.3 基于转录组的分类
随机森林模型根据食管mRNA转录模式计算EoE诊断概率评分p(EoE)，在外部测试集中p(EoE)≥25区分EoE与非EoE的敏感性90.9%、特异性93.2%、AUC 0.985；对13例初始活检结果不确定的患者，分类准确率84.6%。该方法有助于处理不确定的组织学结果，但仍需进一步外部和前瞻性验证。

5. 各诊断模式面临的局限
5.1 标准化缺乏
高倍视野大小影响嗜酸性粒细胞计数，eos/mm²密度报告未普及。EREFS未在所有中心一致记录。Cytosponge、EST、黏膜阻抗和EndoFLIP等工具的阈值和方案差异大，限制了可重复性和临床实施。

5.2 采样变异性
EoE是斑片状疾病。511例新诊断患者中，56%至少一个活检部位<15 eos/hpf，10%为非远端疾病，若仅取远端可能漏诊。研究建议远端联合中段取样，与现行ASGE建议（中段或近段）存在不一致，影响诊断和监测。

5.3 费用与可及性
EGD及病理处理资源密集，随发病率上升使负担加重。EndoFLIP、黏膜阻抗和分子诊断依赖专用设备，多限于三级中心；AI工具需计算资源。新兴技术的成本效益尚无大规模研究。

5.4 验证与普适性
多数证据来自单中心或小规模多中心研究，对象为专科转诊人群。AI模型依赖训练数据，不同环境泛化能力有限。多标志物研究多在儿童队列，EDP尚处研究环境。部分研究以健康对照而非GERD等临床对照比较，存在光谱偏倚，可能高估诊断性能。

5.5 临床采用障碍
新兴工具转化为常规实践需监管框架、工作流改变、额外培训和基础设施投入。缺少与常规模式的前瞻性比较，限制了其在诊断算法中的角色定义。2025年ACG指南指出，黏膜阻抗和EndoFLIP仍限于专科中心，目前尚无经验证的非侵入性生物标志物可用于临床。

6. 结论
EoE的诊断评估已从传统内镜和组织学方法扩展至高分辨率测压、EndoFLIP、黏膜阻抗、非内镜采样技术和分子诊断。人工智能是重要的辅助而非替代方案，在回顾性数据中表现良好，但需进一步外部验证。主要挑战包括采样变异性、标准化缺乏和验证不足。未来需多中心验证、统一诊断阈值和结构化工作流整合。常规EGD活检仍是初始诊断的基础；TNE、Cytosponge和EST可减少反复镇静内镜次数；EndoFLIP和黏膜阻抗可在内镜评估时提供补充结构与黏膜信息；组织学评分、分子检测和数字病理可提供超越嗜酸性粒细胞计数的额外信息。整合结构、功能、分子和计算数据有望提高诊断精度并改善个体化管理。