衰老中的蛋白质损伤与修复：机制、稳态与疾病

《Ageing Research Reviews》：Protein damage and repair in aging: Mechanisms, homeostasis and disease

# 摘要要点

- 长寿命蛋白质中的损伤驱动衰老和重大疾病的发生。
- 蛋白质修复是与蛋白质周转并行的蛋白质稳态的第三条轴线。
- 不同的酶可以逆转氧化、酰化和亚硝化损伤。
- 靶向修复通路前景广阔，但在体内的证据仍不充分。

## 引言

细胞内的蛋白质持续暴露于代谢副产物和环境伤害中，导致氧化、断裂、交联、消旋化以及其他不可逆的损伤（Davies, 2005; Keenan et al., 2021）。虽然某些损伤的功能影响有限，但持续的蛋白质病变会随年龄增长而积累，加剧细胞功能衰退和机体健康下降（例如蛋白质稳态崩溃以及与聚集相关的神经退行性病变）。因此，一个核心问题是：为什么细胞拥有精密且高度冗余的核酸修复机制，却仅有极少且高度专业化的直接蛋白质修复系统？

与必须保持序列信息以确保生殖保真度的核酸不同，蛋白质不携带可遗传的信息。从进化角度来看，这一区别反映了体细胞与不朽的生殖细胞之间的分离：生殖细胞需要高度精确的修复以在世代间保持遗传身份，而体细胞可以采用更具可消耗性的策略，即容忍损伤、清除损伤或随时间推移将其稀释（Cagan et al., 2022, Papandreou et al., 2023）。在这一概念框架下，蛋白质修复在进化上是非必需的，蛋白质重新合成则作为能量上简便且普遍适用的解决方案出现。近期研究强调，蛋白质稳态主要依赖于损伤识别、清除和替换，而非对损伤进行酶促修正（Hipp et al., 2019, Thompson and De-Souza, 2023）。

此外，蛋白质修复需要极高的酶促精确性。细胞必须区分生理上可耐受的修饰与损害蛋白质功能或完整性的损伤，随后判断受影响的蛋白质是否可以修复、重新折叠，还是应该被消除（Chondrogianni et al., 2014, Gladyshev et al., 2021, McLauchlan et al., 2026, Reichmann et al., 2018）。原则上，这需要编码大量的修复酶库，以应对影响蛋白质一级结构的众多可能的化学损伤。相比之下，错误折叠代表了另一种蛋白质损伤形式，即正常的三级结构受到破坏。细胞的质控系统可通过促进重新折叠或将持续错误折叠的蛋白质导向降解来应对（Balchin et al., 2016）。因此，虽然构象缺陷通常可通过分子伴侣介导的机制加以纠正，但蛋白质一级结构的化学损伤通常是不可逆的，因此更常见地通过选择性降解和重新合成来管理。氨基酸残基的化学修饰本身不应等同于蛋白质损伤，因为许多翻译后修饰（PTMs）是生理信号传导中可逆的、受调控的组分。蛋白质损伤应指那些损害蛋白质结构或功能、超出细胞修复能力，或产生持续且有害后果的化学改变。

尽管大多数蛋白质的半衰期较短，但某些结构和代谢约束要求存在极其长寿的蛋白质（LLPs），它们在整个生命周期中特别容易受到累积且未修复的损伤。这些蛋白质包括核孔蛋白（Savas et al., 2012, Tong et al., 2020）、组蛋白（Toyama and Hetzer, 2013）、髓鞘蛋白（Buscham et al., 2019）、线粒体组分（Price et al., 2010）以及细胞外基质（ECM）蛋白——胶原蛋白（Verzijl et al., 2000）和弹性蛋白（Shapiro et al., 1991）。LLPs 富集于再生能力极低且蛋白水解体可及性较差的组织中。许多LLPs可持续数十年而不完全周转，其中一些，如晶状体蛋白，寿命约为70年（Lynnerup et al., 2008, Masters et al., 1977）。此外，在已建立记忆电路的神经元中，蛋白质替换可能具有危险性，进化因此延长了它们的寿命。在蛋白质重新合成困难或可能损害结构完整性的情况下，蛋白质修复酶可提供选择性的进化优势。

在蛋白质修复酶确实存在的场合，它们通常具有狭窄的底物特异性、能量消耗大，且容易产生错误折叠或易聚集的中间体。试图"纠正"部分受损的蛋白质可能加剧病理性错误折叠或触发聚集级联反应，如在衰老相关的蛋白质病中见到的高血压症（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）或帕金森病（PD）。近期的同位素标记和深度蛋白质组学研究证明，LLPs中的损伤积累是哺乳动物衰老的标志之一，并直接导致组织功能与年龄相关的衰退（Liu et al., 2024, Rolfs et al., 2021, Toyama and Hetzer, 2013）。相比之下，泛素-蛋白酶体系统、自噬-溶酶体通路和细胞凋亡三者共同提供了互补机制以维持蛋白质组与细胞完整性（Delgado et al., 2014, Liu et al., 2023, Park et al., 2024）。泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬选择性清除受损分子，而细胞凋亡则消除无法再维持蛋白质稳态完整性的细胞。应激反应通路，如未折叠蛋白反应（UPR）、热激反应（HSR）和整合应激反应（ISR），最初促进适应性修复和蛋白质组恢复，但当损伤变得不可逆时，它们可启动凋亡信号，从而通过清除不可修复的受损细胞来保护组织完整性（Delgado et al., 2014）。

蛋白质质量控制日益被认识到的一个方面是，化学损伤本身可以产生选择性蛋白质处理的信号。细胞不仅对蛋白质功能丧失做出反应，还可以检测特定修饰的物理化学后果，包括构象改变、电荷变化、疏水性改变、氧化还原状态变化或暴露通常埋藏的结构性特征。氧化、羰基化、糖基化、硝化、氯化及相关修饰因此可创建分子标记，影响与分子伴侣、泛素连接酶、蛋白酶和自噬机器的相互作用。在某些情况下，专门的识别系统将特定的化学损伤与酶促修复偶联，而更广泛或更具结构破坏性的损伤则优先被导向降解。因此，受损蛋白质的命运不仅取决于化学损伤是否可逆，还取决于细胞质控网络如何解读该损伤（Muhar et al., 2025, Xu et al., 2025）。

在本综述中，我们提出蛋白质修复应被视为蛋白质稳态的第三条轴线，与已确立的蛋白质降解和蛋白质替换范式互补。我们特别关注能够逆转蛋白质损伤的酶促系统，并评估它们在对衰老相关重大疾病——包括神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和代谢障碍——中的功能相关性。我们刻意排除了分子伴侣介导的重新折叠和改变蛋白质序列或折叠的基因突变，因为这些主题已在其他地方广泛讨论（Acosta-Alvear et al., 2025, Louros et al., 2023）。相反，我们关注修复通路如何有助于在衰老过程中维持蛋白质组完整性，并概述将这些机制转化为治疗策略的挑战。

## 分节摘要

### 蛋白质损伤、修复与能量代价

从进化角度看，细胞优化了在最大化成功率的同时最小化能量投资的策略。由于大多数蛋白质的寿命相对较短，重新合成通常比修复在能量上更为经济。因此，如果我们尝试计算修复的能量负担，可以以一个典型的小型球状蛋白（约35 kDa，约317个氨基酸）为起点。以平均氨基酸质量约110 Da计算，翻译过程需要每氨基酸1个ATP用于氨酰-tRNA合成酶装载，加上2个GTP……（原文在此处截断）

### 衰老相关疾病中的主要蛋白质损伤类型

维持蛋白质稳态需要对受损蛋白质进行协调的修复、重新折叠、降解和重新合成。蛋白质稳态丧失是衰老的核心标志之一，并构成许多年龄相关疾病的基础，从神经退行性疾病到代谢和心血管疾病（Jiménez, 2024, López-Otín et al., 2023）。如图2所示，与年龄相关的蛋白质损伤在不同组织中并不均匀。一个将修复（对特定化学损伤的酶促逆转）、重新折叠……（原文在此处截断）

### 分子伴侣介导的蛋白质质量控制与应激反应

对分子伴侣、HSR、UPR和整合应激反应（ISR）的全面讨论超出了本综述的范围，因为每一个都代表了一个大型的且已被广泛研究的独立领域。因此，我们在此仅聚焦于若干代表性机制以说明蛋白质质量控制的一个核心原则：蛋白质的化学修饰本身并不决定其命运。相反，修饰蛋白质的命运取决于其结构和……（原文在此处截断）

### 蛋白质修复

蛋白质修复酶本身受到多层调控，决定修复在何处、何时以及以多高效的效率发生。它们活性受亚细胞定位、辅因子和还原当量的可用性、蛋白质-蛋白质相互作用，以及可改变催化活性、稳定性、底物识别或细胞内转运的PTMs影响（Kim and Gladyshev, 2004, Shin et al., 2014, Wang et al., 2026, Yang et al., 2010）。因此，修复能力……（原文在此处截断）

### 靶向蛋白质损伤或不可逆修饰的药物

使用小分子诱导蛋白质稳态，包括蛋白质修复和再适应，可能是治疗蛋白质稳态受损疾病以及缓慢分裂或衰老细胞中特定蛋白质损伤的一个有前景的途径。表3总结了此类分子在受控的体外和体内条件下的疗效，以及现有临床试验的结果，未来应进一步关注选择性、药效学、长期安全性和组织……（原文在此处截断）

## 总结与展望

蛋白质损伤可采取多种形式，包括氧化修饰、亚硝化或硝化、错误配对的二硫键、糖基化、非酶促酰化、自发脱酰胺或异构化、羰基化以及蛋白质交联。一个尚未解决的核心问题是，修复能力本身是否会在衰老过程中成为限制性因素。尽管多项研究表明修复通路的组成成分随年龄增长而下降，包括蛋氨酸亚砜还原酶和氧化还原支持系统，但……（原文在此处截断）

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**CRediT作者贡献声明**

AL和LF构思并撰写了论文。AL制作了图表。

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在论文准备过程中使用了Grammarly（https://www.grammarly.com/）作为语言编辑和校对工具，主要用于改进措辞和风格。

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作者声明他们没有已知的可能影响本文所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**

AL实验室获得TüB?TAK 2232A计划——杰出研究人员国际奖学金（项目号121C096）以及TüB?TAK 1001资助（项目号124Z377）的支持。作者感谢Technion医学院的Aaron J. Ciechanover博士在工作坊期间的讨论，以及Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School的Gladyshev博士对本综述的多条建议。我们真诚感谢匿名审稿人对论文的仔细审阅及其宝贵的意见和建议。

Alex Lyakhovich | Luigi Ferrucci