《Ageing Research Reviews》：Nanoparticle-based senolytic and senomorphic therapies for healthy aging: design principles, translational evidence, and challenges
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•衰老细胞的异质性指导纳米颗粒设计与靶点选择。•响应性纳米载体支持清除衰老细胞药物和改善衰老细胞表型药物的递送。•纳米平台实现线粒体、免疫和核酸干预。•靶细胞暴露程度必须与作用机制和持久功能获益相关联。•转化应用需要比较性获益、安全性和可重复的生产工艺。引言衰老源于基因组稳定
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衰老细胞的异质性指导纳米颗粒设计与靶点选择。
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响应性纳米载体支持清除衰老细胞药物和改善衰老细胞表型药物的递送。
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纳米平台实现线粒体、免疫和核酸干预。
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靶细胞暴露程度必须与作用机制和持久功能获益相关联。
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转化应用需要比较性获益、安全性和可重复的生产工艺。
引言
衰老源于基因组稳定性、端粒完整性、表观遗传调控、蛋白质稳态、自噬、线粒体功能、营养感知、干细胞活性、免疫稳态以及细胞间通讯等多方面交互变化的综合作用（Lopez-Otin 等, 2013）。细胞衰老通过持续性的细胞周期阻滞、代谢适应、凋亡抵抗以及染色质组织和分泌活性的改变参与这一网络（Gorgoulis 等, 2019）。衰老细胞可以释放细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞外基质修饰酶和细胞外囊泡，影响邻近的实质细胞、基质细胞、血管细胞和免疫细胞。这种衰老相关分泌表型（SASP）在短暂性应答中可以支持组织修复和免疫监视。持续性衰老细胞群的积累可维持炎症、纤维化和再生障碍，其后果取决于细胞谱系、诱导损伤的类型、疾病阶段以及免疫系统清除衰老细胞的能力（Di Micco 等, 2021）。
这些观察推动了两种互补的治疗策略。清除衰老细胞的药物（Senolytics）优先消除对治疗敏感的衰老细胞，而改善衰老细胞表型的药物（Senomorphics）则调节有害的衰老相关活性（包括SASP的产生），而不需要消除细胞本身（McHugh 等, 2025）。它们的生物学效应也需与关于衰老的更广泛主张加以区分。抗衰老保护效应（Geroprotective effects）描述的是对年龄相关功能障碍的减轻或延迟；年轻化（Rejuvenation）则指恢复至更年轻的生物学状态，并在所研究的层面伴随持续的功能改善。个体衰老标志物和表观遗传年龄估计值可以提供治疗反应的相关信息，但其解释取决于细胞组成、组织功能以及治疗后获益的持久性（Moqri 等, 2023; Moqri 等, 2024）。
达沙替尼联合槲皮素、Navitoclax和山奈酚已作为清除衰老细胞的药物进行了研究，其敏感性因细胞谱系和实验条件而异（Chaib 等, 2022）。雷帕霉素和二甲双胍已被研究其改善衰老细胞表型的效果，包括调节炎症信号通路和SASP的产生（Moiseeva 等, 2013）。根据所用药物不同，开发可能受到溶解性差、代谢不稳定、靶组织暴露不足或对正常细胞毒性等因素的限制（Mitchell 等, 2021）。Navitoclax突出了暴露控制的重要性，因为BCL-xL的抑制可在选定的衰老细胞群中诱导凋亡，但同时也会损害血小板存活。在病理区室中实现优先递送或激活可以提高其治疗指数。核酸干预引入了额外的递送要求，包括降解保护、细胞进入以及向适当细胞内区室的有效释放（Hou 等, 2021）。
纳米载体为解决这些局限提供了多种途径。脂质和聚合物制剂可以保护治疗性货物并改变其药代动力学。多孔硅和金属有机框架可以容纳货物并提供释放闸门，而无机材料可以贡献催化、成像或光热功能（Gao 等, 2007; Lu 等, 2018）。生物仿制涂层和细胞外囊泡引入生物表面组分，影响与靶细胞和免疫系统的相互作用（Fang 等, 2018; Herrmann 等, 2021）。递送效果取决于粒径、形貌、表面电荷、可降解性、配体可及性以及生物流体中获得的蛋白冠（Monopoli 等, 2012）。细胞摄取增加可以与内体滞留或主要在清除器官中蓄积并存（Gilleron 等, 2013）。因此，制剂的价值取决于向目标细胞群体实现有效递送，以及在治疗活性、耐受性或作用时长方面可证明的改善。
本综述聚焦于基于纳米颗粒的靶向病理性细胞衰老的清除衰老细胞和改善衰老细胞表型的干预策略（图1）。当衰老机制和疾病背景对靶点选择、递送障碍或治疗结果的解读具有指导意义时，将予以讨论。我们评估了材料类别、识别与释放机制、线粒体和核酸递送以及代表性疾病模型中的证据。微生物组相互作用和神经退行性疾病说明了建立因果关系和接触相关细胞方面的额外挑战。人类抗衰老治疗研究为生物学反应、耐受性和临床终点提供了信息，而已批准的纳米医学产品则提供了关于制剂、生产和安全性的产品特异性经验。在整个综述中，特别关注所报道的获益是否反映了衰老细胞的消除、有害表型的调节，还是更广泛的药理学效应，以及纳米颗粒递送是否相较于适当的非纳米颗粒对照物具有优势。
各节摘要
细胞衰老的机制与异质性
细胞衰老通过持续应激信号、细胞周期控制、染色质组织和代谢适应之间的相互作用发展形成。其对组织功能障碍的贡献取决于受累细胞的身份、持续性及其局部效应。这些特性影响治疗靶点的选择、对干预的敏感性以及对清除衰老细胞药物或改善衰老细胞表型药物治疗反应的解读（Hernandez-Segura 等, 2018）。
不同来源的端粒维持机制存在差异
与纳米抗衰老治疗设计相关的疾病背景
组织背景既决定了衰老细胞群的相关性，也决定了能否有效到达该细胞群。脂肪细胞和胰岛细胞参与代谢调控，血管细胞和免疫细胞影响斑块稳定性。骨细胞和骨髓基质细胞协调骨骼重塑，而胶质细胞和神经血管细胞支持大脑稳态（Childs 等, 2017）。这些差异为配体选择、给药途径、释放机制和疗效终点的确定提供了依据。表
纳米材料类别及其设计需求
材料选择始于对治疗货物及其需要发挥作用的解剖学和细胞内部位的考量。小分子清除衰老细胞药物可能需要改善溶解性、代谢保护，或将靶组织暴露与血液毒性分离。核酸需要核酸酶降解保护和向胞质或细胞核的有效释放。线粒体干预增加了细胞器进入的要求。粒径、形状、刚性、表面电荷和可降解性
用于清除衰老细胞和改善衰老细胞表型干预的纳米医学平台
纳米平台可以递送能够消除衰老细胞、调节有害衰老相关活性，或影响线粒体功能障碍和氧化应激等过程的药物。固有活性材料可贡献额外的催化或免疫调节作用。这些功能可以在同一制剂中重叠，但其解读取决于受累细胞群体、治疗时机和实验终点。表4总结了代表性策略。
纳米技术赋能的衰老遗传与表观遗传调控
纳米载体可以递送核酸和调控效应因子，以抑制致病性转录本、表达治疗性蛋白或改变基因组和表观基因组状态。脂质纳米颗粒、聚合物载体和工程化细胞外囊泡可以保护这些货物并影响其细胞内分布。它们的抗衰老治疗相关性取决于受累细胞群体、所实现的分子改变以及这些改变对细胞存活或表型的影响。细胞年轻化的证据还需要
用于衰老相关神经退行性疾病的纳米抗衰老治疗
靶向大脑的抗衰老治疗的理论依据包括：实验证据表明选定的衰老胶质细胞群有助于神经退行性疾病的发生。在P301S tau病小鼠模型中，Bussian等人鉴定出衰老星形胶质细胞和小胶质细胞，并证明遗传性耗竭p16阳性细胞可防止胶质增生、tau相关病理改变和认知下降（Bussian 等, 2018）。这些发现为该实验条件下的因果关系提供了支持。临床转化需要识别
结论与展望
纳米医学可以通过货物稳定化、组织暴露修饰、细胞内运输和条件性释放来改善抗衰老治疗的递送效果。这些功能的生物学价值取决于识别致病性衰老细胞群体，并证明对其存活或有害活性产生效应。衰老细胞的异质性、短暂性衰老的适应性作用以及宿主清除能力的差异均影响治疗反应和安全性。
令人信服的
资金支持
本研究受国家自然科学基金（82470182、62205094）、浙江省中医药科技计划项目（2023ZL269）和浙江省医学科技计划项目（2023KY479、2024KY693）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的、可能影响本文所报告工作的竞争性经济利益或个人关系。
黄佳青 | 吉丽辰 | 金会慧 | 石智科 | 宋小璐 | 蔡宇 | 童湘民
