《Algal Research》：Exploring predicted oncogenic-target inhibition and caspase sparing in cross-phyla seaweed metabolites: A machine learning and in silico approach
编辑推荐：
•CASP3和mTOR展现出最强的机器学习性能；CASP9最具不确定性。•稳健的帕累托分析保留了16条记录，代表12个独特结构。•CDK4主导了优先记录中预测的致癌靶点分布。•Codium decorticatum在记录数≥10的物种中有2/13的Front-1记录。•对接在
- •
CASP3和mTOR展现出最强的机器学习性能；CASP9最具不确定性。
- •
稳健的帕累托分析保留了16条记录，代表12个独特结构。
- •
CDK4主导了优先记录中预测的致癌靶点分布。
- •
Codium decorticatum在记录数≥10的物种中有2/13的Front-1记录。
- •
对接在CDK4/mTOR上表现最佳；CASP3显示出逆向的机器学习-对接关联。
引言
癌症仍然是全球主要的致死原因之一，并继续构成重大的公共卫生挑战 [1]。2026年，仅美国就预计将发生约211万例新发癌症病例和626,140例癌症相关死亡 [1]。此外，世界卫生组织预测，由于人口增长、老龄化和生活方式相关的风险因素，全球癌症发病率在未来二十年内将增加超过70% [2]。癌症是一种多因素疾病，由基因突变和环境因素驱动，这些因素扰乱了正常的细胞调节 [3]。化疗和放疗的有效性受到严重副作用、对癌细胞选择性差以及多药耐药性的限制 [4]、[5]。大量努力已投入到开发靶向关键癌症相关机制的治疗方案中 [6]。精准肿瘤学通过识别驱动肿瘤发展和进展的分子靶点（如激酶、生长因子受体、检查点蛋白和信号通路）推进了癌症治疗 [7]。
癌症治疗日益转向控制细胞存活、增殖和凋亡的分子靶点。几种关键蛋白已被研究作为抗癌药物开发的靶点，如B细胞淋巴瘤2蛋白（BCL2）、核因子κB轻链增强子活化B细胞（NFkB）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）。BCL2是癌症中最重要的抗凋亡蛋白之一。其过表达帮助癌细胞逃避程序性细胞死亡并促成治疗耐药 [8]。因此，抑制BCL2是恢复肿瘤细胞凋亡的有效策略 [9]。NFkB是另一个主要治疗靶点 [10]，因为NFkB的持续激活促进肿瘤生长并支持癌症进展 [11]。同样，mTOR的异常激活在癌症中经常观察到，并与肿瘤发展、转移和耐药有关 [12]、[13]。同时，CDK4活性的增加促进不受控制的细胞分裂 [14]、[15]。相反，CASP3、CASP8和CASP9等半胱天冬酶作为凋亡的关键介导因子 [16]。这些半胱天冬酶的激活促进癌细胞死亡，而半胱天冬酶活性的降低则使肿瘤细胞存活并逃避凋亡 [17]。因此，在抑制BCL2、NFkB、mTOR和CDK4等致癌靶点的同时，避免意外抑制与凋亡相关的半胱天冬酶，可能为化合物优先级提供有用的靶点分布。
另一方面，海藻是已知的海洋生物，可产生广泛的生物活性化合物，其中许多已显示出前景可观的抗癌特性 [18]、[19]。许多研究已探索不同门的海藻物种，以鉴定具有癌症治疗潜力的新型代谢物 [20]、[21]、[22]。然而，发现新的抗癌化合物仍然是一个耗时的过程，需要广泛的提取、分离和生物学评估 [23]、[24]、[25]。这些传统方法通常涉及大量的实验室资源和化学消耗 [26]、[27]、[28]。已开发了替代策略以加速化合物筛选并提高药物发现的效率。
一种这样的方法是应用机器学习（ML）。通过学习已知抗癌化合物的模式，机器学习模型可以在实验测试之前预测新化合物的生物活性 [29]。尽管仍然需要进行实验室验证，但这种方法有助于确定有前景的候选化合物的优先级，并减少需要进一步研究的化合物数量 [30]。此外，机器学习可以评估化合物对多种癌症相关靶点的活性，提供关于靶点选择性和潜在作用机制的见解 [31]、[32]。因此，本研究旨在通过计算优先评估具有良好预测分布的海藻大分子代谢物，针对致癌靶点和与凋亡相关的半胱天冬酶，并鉴定据报道含有这些优先代谢物的海藻物种。研究结果预计将支持海藻物种和代谢物的优先评估，以供未来实验研究参考。
章节摘要
化合物多样性
天然产物在所调查的海藻物种和门中的分布不均匀（图2a）。根据从文献和数据库中收集的化合物，红藻（Rhodophyta）提供了整理数据集中最多的化合物。相比之下，褐藻（Ochrophyta）和绿藻（Chlorophyta）提供的化合物较少。红藻报告的大量化合物既反映了其丰富的次生代谢，也反映了广泛的……（原文截断）
讨论
本研究设计用于评估海藻来源的天然产物，针对两组涉及癌症进展的分子靶点。第一组由半胱天冬酶家族蛋白（CASP3、CASP8和CASP9）组成，它们在凋亡中起核心作用 [191]、[192]、[193]。半胱天冬酶的激活通常与程序性细胞死亡相关，因此被认为有利于消除癌细胞 [194]。相反，第二组由致癌靶点组成……（原文截断）
结论
本研究使用靶点特异性机器学习模型，随后进行不确定性感知的帕累托优先评估，筛选了5203条海藻代谢物出现记录，针对BCL2、CDK4、mTOR、NFkB、CASP3、CASP8和CASP9。保留了16条稳健优先Front-1出现记录，对应12个独特的标准化结构。这些结构包括5-OHKF、羟基褐藻胆素a、褐藻胆素a、海兔毒素、6-羟基-胆固醇-4,22-二烯-3-酮、褐藻红蓝A、褐藻红蓝B，以及……（原文截断）
CRediT作者贡献声明
Fitri Budiyanto：撰写 – 原稿、可视化、资金获取、正式分析、数据整理、概念化。Tutik Murniasih：撰写 – 原稿、调查、概念化。Bustanussalam：方法论、正式分析、数据整理。Muhammad Sulaiman Zubair：撰写 – 审阅与编辑、监督、资源。Widyandani Sasikirana：方法论、调查、正式分析、数据整理。S. Syafiie：撰写 – 审阅与编辑、监督。
伦理声明
本研究不需要伦理许可。本研究中不使用人类或动物样本。
资金
本研究由印度尼西亚教育基金机构（LPDP）和国家研究与创新机构（BRIN）通过"创新研究促进印度尼西亚进步"（Riset Inovasi untuk Indonesia Maju/Research and Innovations for Indonesian Advancement，RIIM）第7批资助，拨款号：RIIM-576559514582。
致谢
作者感谢国家研究与创新机构（BRIN）协助文献检索。作者还感谢印度尼西亚教育基金机构（LPDP）和国家研究与创新机构（BRIN）通过"创新研究促进印度尼西亚进步"（Riset Inovasi untuk Indonesia Maju/Research and Innovations for Indonesian Advancement，RIIM）第7批提供的资助。作者还感谢BRIN通过……提供Mahameru高性能计算（HPC）设施的访问权限。
Fitri Budiyanto|Tutik Murniasih|Bustanussalam|Muhammad Sulaiman Zubair|Widyandani Sasikirana|S. Syafiie
