《Brain Sciences》：Post-Stroke Olfactory Dysfunction: Network Mechanisms, Clinical Consequences, and Rehabilitation
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卒中（stroke）是仅次于缺血性心脏病的第二大死亡原因，占全球全部死亡人数的10%。卒中亦是长期神经功能障碍的主要原因，然而嗅觉功能障碍作为脑血管损伤的后果之一仍未得到充分认识。尽管嗅觉在食欲、享乐、危险察觉、记忆、情绪加工及生活质量中发挥核心作用，但卒中患
卒中（stroke）是仅次于缺血性心脏病的第二大死亡原因，占全球全部死亡人数的10%。卒中亦是长期神经功能障碍的主要原因，然而嗅觉功能障碍作为脑血管损伤的后果之一仍未得到充分认识。尽管嗅觉在食欲、享乐、危险察觉、记忆、情绪加工及生活质量中发挥核心作用，但卒中患者的嗅觉功能很少被评估。嗅觉系统自嗅觉上皮和嗅球延伸至初级嗅觉皮层、边缘系统区域、眶额皮层、岛叶、丘脑、海马、更广泛的额叶-边缘网络及小脑。嗅觉系统广泛的解剖组织结构使其在卒中或其他病变时频繁受到干扰。卒中后嗅觉缺陷可能源于对嗅觉结构的直接损伤、高级嗅觉网络的中断、神经机能联系不能（diaschisis）、嗅吸与感觉运动控制改变，或继发性退变。临床上，这些缺陷表现为嗅觉减退（hyposmia）、嗅觉缺失（anosmia）、气味识别、辨别与记忆受损、气味愉悦度改变、风味感知减弱、食欲丧失或气味引导行为减少。现有证据表明，嗅觉功能障碍可持续至卒中慢性期，但由于各研究在人群、时间、检测方法和报告方式上存在显著差异，尚无法确定单一的患病率估计值。本叙述性综述概述了卒中相关嗅觉功能障碍，重点强调嗅觉通路解剖、病变相关机制、临床后果、测量局限、康复方法及未来研究优先方向。我们认为，卒中后嗅觉功能障碍应被理解为一种多维度的网络基础性疾病，而非简单的嗅觉二元性丧失。
主体内容总结
1. 引言
卒中是由脑血流中断或脑组织出血引起的急性神经损伤，是全球死亡和长期残疾的主要原因之一，可产生运动、感觉、认知、语言、视觉、情感、吞咽和功能等多方面的功能障碍。本叙述性综述综合了卒中与嗅觉功能关系的现有证据，探讨了可能构成卒中后嗅觉缺陷基础的神经解剖学底物，并识别了筛查、康复和卒中后护理中的空白。现有文献支持卒中后嗅觉功能障碍是一个被低估且具有临床相关性的问题，但病变特异性关联和患病率估计的确定性受限于小样本队列、异质方法以及病例报告的频繁使用。
2. 卒中病理学：细胞与解剖学
卒中大致分为两类病理类型。缺血性卒中是最常见的类型，约占所有卒中病例的87%，主要血管病因包括大动脉粥样硬化、心源性栓塞（最常见与心房颤动相关）以及小血管疾病。出血性卒中源于脑血管破裂，小血管疾病是脑内出血的最常见原因。在细胞层面，血流中断导致神经元严重缺氧，ATP耗竭触发膜去极化、兴奋性谷氨酸释放和钙内流，激活蛋白酶和脂酶，通过凋亡、坏死、自噬和焦亡等途径导致不可逆细胞死亡。随后，血脑屏障破坏，外周免疫细胞侵入脑实质，导致神经炎症和神经病理。缺血核心包含严重损伤的组织，而周围区域即“缺血半暗带”可能在功能上处于静默状态，但可在有限的数小时窗口内被挽救。卒中还可产生神经酰胺不能、远隔低灌注、连接通路变性和长期结构重塑，这些机制对嗅觉尤为重要，因为嗅觉依赖于分布和循环网络而非单一线性通路。
3. 嗅觉功能障碍：原因与后果
嗅觉功能障碍是卒中后最未被充分认识的后遗症之一。嗅觉对食欲调节和营养摄入、环境危害检测以及记忆和情绪体验的调节至关重要。嗅觉功能障碍广泛分为先天性和获得性两类。获得性嗅觉功能障碍主要归因于鼻窦疾病、上呼吸道感染、创伤性脑损伤或特发性原因。在卒中背景下，嗅觉缺陷经常被低估：患者在急性期或康复期很少接受嗅觉丧失筛查，许多患者甚至未意识到自身的损伤。然而，客观评估表明，嗅觉功能障碍是脑血管损伤的可测量后果，范围从嗅觉结构缺血性梗死后的突发性嗅觉异常到气味识别和享乐评估中的更细微缺陷。嗅觉系统在解剖学上分布广泛，涵盖外周受体、嗅球和嗅束、梨状皮层、杏仁核、内嗅皮层、岛叶和眶额前额叶皮层，使其在多个卒中区域易受干扰，这可能导致了临床观察到的缺陷异质性。
3. 嗅觉系统与卒中相关嗅觉通路阶段
嗅觉始于挥发性气味分子通过鼻腔（嗅吸）或经口鼻通路（进食时气味分子从口腔经鼻咽部进入鼻腔）到达嗅觉黏膜。逆行嗅觉对风味感知尤为重要。嗅觉受体神经元轴突穿过筛板，同侧投射至嗅球，在嗅小球中形成突触。嗅球是主要嗅觉系统的第一个中枢中继站，接收来自嗅觉皮层、额叶皮层、海马结构、胆碱能基底前脑、蓝斑核、中缝核和GABA能系统的广泛离心输入，这些输入调节气味反应、注意力、显著性以及经验依赖性调制。因此，额叶、边缘或神经调节系统的血管损伤可能改变嗅球增益、气味敏感性、对气味的注意力或气味学习，即使嗅上皮和嗅球结构完整。
嗅球和簇状细胞轴突通过外侧嗅束直接投射至初级嗅觉皮层和边缘结构。初级嗅觉皮层包括前嗅核、嗅结节、梨状皮层、杏仁核相关区域、嗅束核及内嗅皮层部分。嗅觉的一个显著特征是早期皮层加工不经过强制性丘脑中继，这与视觉、听觉和体感不同。初级嗅觉皮层之后，气味信息分布至次级和多模态区域，尤其是眶额前额、岛叶、杏仁核、海马结构、下丘脑、扣带回皮层和丘脑。眶额前额是意识性气味感知、识别、奖赏价值和愉悦感的主要高级目标。岛叶在嗅觉和风味感知中具有重要作用，参与多感觉、情感、内感受和味觉加工。虽然嗅觉在到达初级嗅觉皮层时绕过丘脑，但背内侧丘脑对高级嗅觉加工仍然重要，其接收来自初级嗅觉区域的输入，并与眶额前额和岛叶无颗粒区存在交互连接。丘脑损伤优先影响嗅觉的注意力依赖、语义、情感和评估维度，而非外周气味检测。
4. 卒中影响嗅觉加工的直接与间接效应
卒中可能直接、间接或通过组合机制影响嗅觉系统。直接效应发生在病变涉及嗅觉通路结构本身时，如嗅觉前区、嗅束、梨状皮层、杏仁核、内嗅皮层、眶额前额、岛叶或丘脑。间接效应发生在卒中影响调节嗅觉加工的区域、干扰分布式网络、改变连接区域灌注、损害嗅觉识别所需的认知或语言能力，或改变呼吸和感觉行为时。这一区分在临床上很重要，因为患者不一定需要在嗅球或初级嗅觉皮层发生梗死才会出现嗅觉症状。额叶卒中可能损害意识性气味识别和评估；丘脑卒中可能损害气味识别或愉悦度；岛叶卒中可能改变风味整合或气味情感；小脑卒中可能改变嗅探动力学和嗅觉运动控制；大面积半球卒中可能破坏注意力、命名、记忆或感知，从而影响气味识别任务的表现。此外，神经酰胺不能或低灌注可能在可见梗死灶位于经典嗅觉结构之外时损害嗅觉行为。
5. 卒中后嗅觉功能障碍的患病率
卒中后嗅觉功能障碍的真实患病率仍不确定，现有研究不应被视为产生单一合并估计值。已发表估计值因调查者使用自我报告问卷、床旁访谈、心理物理嗅觉测试、神经生理学方法、急性和慢性队列、康复样本以及病例对照设计而不同。年龄、卒中严重程度、病变分布、卒中后时间、认知语言状态以及非卒中原因嗅觉丧失的确定方式均限制直接比较。客观测试比自我报告检测出更多功能障碍。在一项对78例慢性卒中患者的前瞻性队列中，一年后测试发现28.2%存在嗅觉减退，15.4%存在嗅觉丧失（包括功能性和完全性嗅觉异常）。自我报告的嗅觉功能不能可靠地区分嗅觉正常与嗅觉降低的患者，提示常规临床询问可能漏掉许多具有实际嗅觉损伤的患者。
6. 卒中后嗅觉功能障碍的表现
卒中后嗅觉缺陷具有异质性，可能涉及敏感性、识别、辨别、享乐评价、风味整合、记忆或定性气味感知。常见模式包括：敏感性降低（嗅觉减退或嗅觉异常），可能表现为单侧；气味识别或辨别受损，患者能检测到气味但无法命名、识别或区分相似气味；享乐或情感扭曲，患者报告气味失去愉悦特征、闻起来不愉快或不再正常地促进食物享受；定性现象如嗅觉异常、类嗅觉异常或幻嗅样主诉；以及风味感知下降，患者常将其描述为“味觉”问题，但实际上与逆行嗅觉受损有关。
7. 关键病变位置：动物和病例研究的启示
多个卒中相关节点与特定嗅觉表型相关，但证据强度差异较大。前颅底嗅觉区及嗅束的缺血性梗死可产生急性嗅觉丧失，类似病毒感染性嗅觉异常。岛叶和岛盖/额顶叶皮层病变可破坏味觉和嗅觉信号的整合，导致风味感知异常、气味愉悦度改变或嗅觉幻觉。丘脑（尤其是背内侧丘脑）损伤可损害气味识别和愉悦度评估，而基础检测相对保留，还可通过低灌注或神经酰胺不能影响嗅觉行为。眶额前额损伤可影响意识性气味感知、评估和风味奖赏。内侧颞叶和边缘结构（梨状皮层、杏仁核、内嗅皮层、海马）损伤可损害气味身份、记忆、气味-情绪关联。小脑损伤可改变嗅觉和感觉控制。现有文献中的侧化发现尚不一致，卒中可通过网络性中断而非直接损伤经典嗅觉节点来影响嗅觉功能。
8. 卒中后二次变性与结构重塑
卒中可驱动嗅觉结构中的长期重塑。一项MRI病例对照研究发现，卒中患者的外周和中枢嗅觉相关区域（如嗅球体积、嗅沟深度、岛叶和杏仁核）均较对照组减小，且左侧嗅球体积随卒中病程延长而减小。这表明卒中后嗅觉功能障碍可能涉及持续退行或炎症相关改变，而非单纯的急性损伤后恢复。这一发现与以下模型一致：卒中后嗅觉功能障碍反映直接回路损伤、远程网络功能障碍、神经酰胺不能、低灌注和慢性结构变化的混合。这解释了为什么部分患者即使在急性期后仍持续存在嗅觉损伤，以及为什么嗅觉缺陷可能不完全映射到可见梗死灶。
4. 嗅觉在卒中后临床中的重要性
嗅觉丧失并非简单的感官异常，而是影响患者结局。第一，嗅觉功能障碍可影响营养和食欲，导致食物享受减少、进食量下降、体重减轻或营养状态不良。部分患者可能通过过度添加盐或糖来补偿，从而影响高血压、糖尿病或血管危险因素的管理。第二，嗅觉功能障碍带来安全隐患，患者可能无法察觉烟雾、燃气泄漏、变质食物或其他环境危害。第三，嗅觉功能障碍可能影响情绪、生活质量、记忆和社交行为，与情绪和记忆回路紧密相关。第四，嗅觉功能障碍可能通过心理神经免疫相互作用影响炎症反应。第五，嗅觉功能障碍可能间接影响康复参与度，食欲减退、享受减少、营养不足相关疲劳和情绪变化可能降低治疗动机和参与度。
13. 测量：为何问题被低估
卒中后嗅觉功能障碍被低估的主要原因之一是测量困难。自我报告往往不可靠：患者可能未察觉缺陷、将其归因于年龄或鼻塞，或将问题描述为味觉、食欲或风味下降。失语、记忆障碍、注意力不集中、忽视、执行功能障碍、感知降低、视觉缺陷或竞争性神经症状均可能影响症状报告和气味识别任务表现。因此，卒中后评估应区分原发性嗅觉缺陷与语言、认知、注意力或反应模式造成的限制。客观心理测试工具包括宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试和嗅探棒，后者可分别评估阈值、辨别和识别，形成TDI评分。测试应适应患者神经功能状况，包括使用强制选择指向或图片匹配而非自由命名，提供休息时间，以及记录认知、语言、注意力和感知状态。享乐测量应补充，尤其是当患者主诉食物不愉快、气味扭曲或“一切气味都异常”而标准嗅觉评分正常时。侧化测试和逆行性嗅觉测试在特定患者中可能具有价值。多维评估框架应包括阈值、辨别、识别、愉悦度、逆行性嗅觉、味觉、风味感知、食欲、食物喜好、营养、情绪、认知、语言和生活质量。
12. 管理与康复
目前尚无卒中特异性的、普遍接受的治疗路径。临床合理的管理步骤包括：第一，评估卒中幸存者中常见的非卒中因素，如鼻窦疾病、过敏、吸烟、口干症、药物影响、神经退行性疾病和近期病毒感染，并记录COVID-19病史和症状时间关系。第二，当存在功能障碍时提供安全咨询，包括烟雾和气体探测器、食品变质策略、标签日期、视觉或护理人员检查。第三，评估营养和食欲，提供饮食咨询、风味增强策略、质地调整或营养专家参与。第四，可考虑嗅觉训练，但证据基础应按病因分层。荟萃分析证据表明，重复结构化气味暴露可改善混合病因（主要为非卒中）嗅觉障碍的多种结局，但卒中特异性随机证据尚不足。RE-OLF研究（NCT04703218）是卒中后嗅觉再教育的重要步骤，但结果尚未发布。当前护理应继续强调识别可逆因素、安全咨询、营养支持、随访测试和适当转诊。
13. 嗅觉作为更广泛脑血管、认知和衰老风险的标志物
新兴证据表明，嗅觉功能障碍不仅可能继发于卒中，还可能与更广泛的脑血管脆弱性相关。ARIC研究发现，嗅觉功能差与未来十年卒中风险增加相关。嗅觉功能障碍还与老年人群的衰弱风险相关。嗅觉识别受损与轻度认知障碍和阿尔茨海默病的认知功能下降相关。血管性痴呆和脑小血管疾病患者也显示气味识别受损，且嗅觉功能与结构/功能网络异常及随后24个月认知下降相关。临床和研究中应结合病前嗅觉史、家属或护理人员提供的病史、基线及纵向认知测试以及MRI慢性血管负担标记（如白质高信号、腔隙）进行综合解释。
14. 研究空白与未来方向
现有文献仍相对不发达。主要局限包括卒中人群异质性、因果归因困难、非卒中因素（如鼻窦疾病、药物、吸烟、年龄相关下降、神经退行性病和病毒感染）的干扰，以及COVID-19相关嗅觉障碍的重叠。未来研究应使用多维但可行的测试框架，分离阈值、辨别、识别、愉悦度、逆行性嗅觉、风味相关结局和嗅觉记忆，并明确解释语言、记忆、注意力和忽视的影响。理想设计是急性或亚急性期入组并纵向随访至慢性期，结合结构MRI、病变分割、灌注成像、标准化嗅觉和味觉测试、认知和语言评估、情绪和食欲测量、生活质量和长期随访。病变-症状映射和网络分析是重要方向，可测试特定区域损伤是否预测特定嗅觉表型，以及不同病变位置是否通过共同网络产生相似症状。口腔微生物组是探索性方向，但尚无直接证据将其与卒中后嗅觉功能障碍关联。干预和康复研究也严重缺乏，未来应测试嗅觉训练或联合嗅觉-味觉-风味康复对气味识别、食物享受、食欲、营养状态、安全意识和生活质量的影响。
15. 结论
卒中后嗅觉功能障碍可能被低估、低估和未充分治疗。嗅觉系统是一个分布式网络而非简单线性通路，卒中可通过直接损伤嗅觉结构、高级皮层和边缘区域损伤、丘脑参与、神经酰胺、低灌注、继发变性、改变感觉和认知或情感机制来破坏嗅觉。因此，卒中后嗅觉功能障碍可能表现为嗅觉减退或嗅觉异常，还可能表现为嗅觉识别受损、愉悦度改变、风味感知下降、食欲紊乱、嗅觉记忆受损和气味引导行为减少。由于自我报告不可靠，客观和多维评估是必要的。临床方面，嗅觉功能障碍影响营养、安全、生活质量、情绪、社交行为和康复参与。尽管卒中特异性治疗证据有限，但筛查、安全咨询、可逆因素评估、营养支持和考虑嗅觉训练是合理的当前措施。未来研究应优先考虑标准化嗅觉表型、急性至慢性纵向队列、病变-症状映射、网络生物标志物、灌注成像和以患者为中心的结局康复试验。将嗅觉功能障碍视为卒中综合征的一部分，可能改善患者安全、生活质量和恢复，同时开辟卒中神经科学中一个重要且当前发展不足的领域。
