神经退行性疾病模型中胶质细胞对疼痛的贡献：小胶质细胞与星形胶质细胞证据的系统综述

《Brain Sciences》：Glial Contributions to Pain in Neurodegenerative Disease Models: A Systematic Review of Microglial and Astrocytic Evidence

　　

背景/目的：疼痛是神经退行性疾病中常见且致残的非运动表现，但胶质细胞对伤害性感受加工的贡献仍未完全阐明。本系统综述评估了来自临床前模型的证据，这些模型将神经退行性疾病与小胶质细胞和星形胶质细胞的活性关联至疼痛。方法：研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420251084310），报告遵循PRISMA 2020声明。研究人员在PubMed/MEDLINE进行了原始电子检索；在重大修订期间，在Scopus和Web of Science核心合集进行了补充检索。三个来源共识别出2248条记录。通过DOI、PMID和标准化标题进行分层去重后，筛选了1567条唯一记录。符合条件的体内研究评估了小胶质细胞和/或星形胶质细胞的改变，同时伴有疼痛或伤害性感受相关结局。两名研究者独立使用SYRCLE工具评估偏倚风险，并通过定性方式综合发现。结果：26项研究符合纳入标准：16项研究了多发性硬化/实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（61.5%），7项研究了帕金森病（PD）（26.9%），2项涉及阿尔茨海默病（AD）相关模型（7.7%），1项研究了亨廷顿病（HD）模型（3.8%）；未发现符合条件的肌萎缩侧索硬化症（ALS）研究。疼痛相关的改变涉及炎症、神经免疫、突触和星形胶质细胞相关通路，但证据高度依赖于模型。基于个别研究的发现，包括EAE中早期的星形胶质细胞贡献以及AD模型中改变的炎症性异常性疼痛，被解释为需要重复验证的研究特异性观察。结论：现有证据支持胶质细胞反应与伤害性感受加工之间存在情境依赖性关联；然而，标志物特异性、EAE主导性、性别和年龄失衡以及偏倚控制程序的不完整报告限制了因果和跨疾病的泛化。

1. 1.
   引言
   疼痛是神经退行性疾病中日益被认识但异质性较高的表现。尽管运动、认知和行为功能障碍构成了许多此类疾病的典型临床特征，但疼痛症状可能显著加重残疾并降低生活质量。疼痛在帕金森病和多发性硬化中尤为突出，阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病中也描述了痛觉感知的改变和慢性疼痛。重要的是，这些疾病中的疼痛不太可能源于单一且不依赖疾病的机制。除了外周和肌肉骨骼过程外，神经退行性病理可能改变涉及感觉辨别、下行疼痛控制、情感处理和伤害性感受整合的中枢网络。因此，痛觉感知的改变可能源于疾病特异性神经元病理与神经免疫微环境变化之间的相互作用。
   神经炎症可能桥接神经退行性变与伤害性感受加工的异常。在中枢神经系统内，小胶质细胞和星形胶质细胞参与组织稳态，并动态调节神经元功能、突触活动、细胞外稳态和免疫反应。在病理条件下，这两种细胞类型会发生转录、形态和功能上的改变，从而可能改变它们与神经元回路的相互作用。反应性胶质状态可能影响细胞因子、趋化因子、神经营养因子、损伤相关分子模式和神经递质相关通路的产生或调控，进而改变神经元兴奋性。这些机制与疼痛尤其相关，因为持续的神经免疫信号可能促进中枢敏化和脊髓及脊髓以上伤害性感受网络内的适应不良性突触可塑性。然而，胶质细胞反应性是异质且情境依赖的，不应被解读为本质上病理性的细胞状态或统一有害的过程。
   小胶质细胞因其在调节病理性疼痛中的作用而受到特别关注。实验证据表明，涉及促炎细胞因子、HMGB1、CX3CL1–CX3CR1信号、神经营养因子和嘌呤能受体的小胶质细胞炎症及神经元–胶质信号通路参与了伤害性传递的改变。例如，在实验性自身免疫性脑脊髓炎中，脊髓中CX3CL1/CX3CR1表达的增加已被报道伴随感觉异常，驻留的脊髓小胶质细胞代表了CX3CR1的重要细胞来源。同样，在半帕金森病模型中，HMGB1信号与机械性超敏和脊髓小胶质细胞活化相关。然而，在AD相关病理中，这种关系并非统一的促伤害性感受。Sideris-Lampretsas等人证明，脊髓小胶质细胞Galectin-3信号在野生型小鼠中产生炎症性伤害性感受，但在模拟阿尔茨海默病的TASTPM小鼠中发生改变。这些观察结果表明，小胶质细胞参与伤害性感受取决于潜在的疾病环境，而非反映小胶质细胞活化与疼痛之间的普遍关系。
   星形胶质细胞提供了神经退行性疾病相关疼痛的一个互补但尚未被充分整合的组成部分。除了其稳态功能外，星形胶质细胞还调节细胞外谷氨酸和离子浓度、突触传递、炎症信号和神经元兴奋性，所有这些都与中枢敏化直接相关。来自神经退行性疾病模型的证据表明，星形胶质细胞反应可能与小胶质细胞改变同时发生，但也可能独立地导致伤害性感受功能障碍。在多发性硬化中，Ding等人发现脊髓背角星形胶质细胞在早期疼痛中发挥重要作用，涉及星形胶质细胞依赖的LRRC8A介导的谷氨酸释放和STAT3信号。此外，激肽B1/B2受体的遗传和药理学调节减弱了多发性硬化中的触觉和热超敏反应，B1受体表达与星形胶质细胞相关，并减少了胶质炎症信号。多发性硬化中的其他研究显示，小胶质细胞和星形胶质细胞的并发改变与机械性、冷刺激和自发性疼痛表型相关，支持疾病阶段依赖性和区域特异性的胶质细胞贡献。总的来说，这些发现挑战了仅基于胶质细胞活化程度来解释疼痛的观点，转而支持在疾病、解剖和时间特异性背景下研究不同的小胶质细胞和星形胶质细胞反应。
2. 2.
   材料与方法
   2.1. 方案注册
   本系统综述评估了关于小胶质细胞和星形胶质细胞改变对神经退行性疾病动物模型中疼痛和伤害性感受调节贡献的临床前证据。研究方案于2025年7月29日在PROSPERO前瞻性注册，报告遵循PRISMA 2020声明。注册方案计划在PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science、Embase和Cochrane图书馆进行检索。最初实施的综述使用了PubMed/MEDLINE；在重大修订期间，在Scopus和Web of Science核心合集中进行了补充检索，以增加数据库覆盖范围和筛选灵敏度。Embase和Cochrane图书馆未被检索。这一偏离注册检索方案的做法已被透明报告，并在同行评审关注下于修订期间引入；资格定义、疾病范围、疼痛/伤害性感受结局以及对胶质细胞证据的要求在概念上与注册的综述问题保持一致。

2.2. 纳入标准

纳入标准根据注册方案预先定义，并围绕动物群体、神经退行性疾病模型、胶质细胞暴露或干预以及疼痛相关结局构建。研究需满足所有以下条件：原始同行评审实验研究使用体内动物模型；研究神经退行性疾病或复制相关神经退行性病理的既定实验模型，包括帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化/实验性自身免疫性脑脊髓炎、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病或其他明确定义的神经退行性疾病；评估小胶质细胞和/或星形胶质细胞的改变，包括细胞反应性、形态、胶质标志物表达、炎症介质、信号通路或胶质功能的实验性调节；以及评估至少一项疼痛或伤害性感受相关结局，并明确建立胶质改变与伤害性感受加工之间的关系。排除标准包括：仅在人或体外进行的研究；研究无潜在神经退行性疾病模型的疼痛模型；未评估疼痛或伤害性感受结局；未评估小胶质细胞或星形胶质细胞；报告胶质改变但未建立与伤害性感受调节的明确关系；以及综述、社论、信件、病例报告、会议摘要、非同行评审预印本等非全文同行评审原创体内研究报告。

2.3. 信息来源与文献检索

原始电子检索在PubMed/MEDLINE中进行，时间范围为2000年1月1日至2026年8月24日，获得437条记录。在重大修订期间，于2026年9月25日在Scopus和Web of Science核心合集中进行了补充检索，使用数据库适配的胶质细胞、疼痛/伤害性感受和神经退行性疾病概念的组合。三个来源共识别出2248条记录。通过DOI、PMID和标准化标题进行分层去重，移除681条重复记录，剩余1567条唯一记录。完整的Scopus和Web of Science检索字符串、检索日期、平台和检索数量见补充表S1。确切的PubMed历史查询未在原始导出中保留，因此未追溯重建。

2.4. 研究筛选

对于原始的PubMed工作流程，记录按顺序进行标题初筛、标题/摘要评估和全文资格评估。两名评审者独立进行研究选择，分歧通过讨论和共识解决，必要时咨询第三名评审者。对于更新后的检索，来自PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science的记录通过DOI、PMID和标准化标题进行分层去重。从2248条原始记录中，移除681条重复记录，筛选1567条唯一记录。在全文检索前排除了1541条记录；检索了26篇报告，全部获取并进行全文评估，无一在全文阶段被排除。更新过程中额外识别出5项合格研究，最终定性综合包含26项研究。

2.5. 数据提取

两名评审者使用基于PROSPERO方案预设变量的标准化提取框架独立进行数据提取。提取的信息包括：书目特征、实验特征、实验组和对照组、干预或实验操作、解剖区域、评估的小胶质细胞和/或星形胶质细胞群体、细胞标志物和分子通路、疼痛相关行为测试及相关表型、评估时间点以及主要胶质细胞和伤害性感受发现。主要结局包括疼痛或伤害性感受敏感性改变的行为测量；次要结局包括小胶质细胞和星形胶质细胞标志物、炎症介质、信号通路、神经元活性标志物以及其他与伤害性感受加工相关的分子或神经生理学变量。

2.6. 偏倚风险评估

两名研究者使用SYRCLE偏倚风险工具独立评估方法学质量和偏倚风险。评估领域包括：序列生成、基线特征、分配隐藏、随机饲养、护理人员/研究者盲法、随机结局评估、结局评估者盲法、不完整数据、选择性结局报告和其他潜在偏倚来源。每个领域被分类为低、高或不明确的偏倚风险。

2.7. 数据综合

由于神经退行性疾病模型、动物物种和品系、实验干预、解剖区域、胶质结局、分子通路、疼痛范式、行为测量和报告格式存在实质性异质性，定量荟萃分析被认为不合适。因此，研究结果通过定性方式进行综合。研究首先按疾病模型分组，然后按胶质细胞群体、解剖区域、伤害性感受表型、实验干预和分子机制进行比较。

1. 3.
   结果
   3.1. 研究选择
   更新后的检索识别出2248条记录：437条来自PubMed/MEDLINE，1381条来自Scopus，430条来自Web of Science核心合集。分层去重移除681条重复记录，剩余1567条唯一记录。在全文检索前排除了1541条记录。检索了26篇报告，全部获取并评估全文，无一在此阶段被排除。修订阶段检索额外识别出5项合格研究，最终定性综合包含26项研究。

3.2. 纳入研究的一般特征

26项纳入研究包括检查神经退行性疾病动物模型中与疼痛或伤害性感受相关结局的临床前研究，涉及小胶质细胞和/或星形胶质细胞改变。证据基础仍然明显不均：十六项研究调查了MS/EAE，七项调查了PD，两项涉及AD相关模型，一项调查了HD。未发现符合条件的ALS研究。因此，26项研究中有23项来自MS/EAE或PD模型，这限制了跨疾病泛化。整个证据基础均使用啮齿类动物。雌性小鼠在EAE研究中占主导地位，而PD研究包括小鼠和大鼠。年龄报告不一致，大多数实验使用年轻或年轻成年动物，这对于年龄相关的神经退行性疾病是一个重要的局限性。疼痛相关表型包括机械性异常性疼痛或超敏反应、机械性痛觉过敏、热痛觉过敏或热敏感性改变、冷超敏反应、自发性疼痛相关行为、三叉神经伤害性感受和镇痛反应改变。

3.3. 胶质细胞群体和解剖分布

大多数纳入研究独立或与星形胶质细胞反应一起调查了小胶质细胞/髓系改变。解释取决于标志物特异性。在EAE中，IBA1和CD11b可以标记驻留小胶质细胞以及浸润的巨噬细胞/髓系群体；因此，仅依赖这些标志物的研究被保守描述为显示小胶质细胞/巨噬细胞相关或髓系/胶质反应性。GFAP升高被描述为星形胶质细胞反应性，而非功能性定义的活性星形胶质细胞状态。脊髓背角是研究最频繁的区域之一，特别是在EAE研究中。其他区域包括背根神经节、纹状体、前额叶/前扣带回区域、中央杏仁核和其他CNS结构。重要的是，小胶质细胞和星形胶质细胞反应并不总是同步的。Ding等人的研究表明，在EAE的临床前阶段，脊髓灰质背角出现显著的星形胶质细胞反应性，抑制星形胶质细胞反应性可减轻早期疼痛相关行为，而脊髓小胶质细胞在这一初始阶段似乎并未直接贡献。

3.4. 多发性硬化和实验性自身免疫性脑脊髓炎

MS/EAE代表最大的疾病特异性证据组，占26项纳入研究中的16项。因为EAE是一种诱导的自身免疫性炎症模型，伴有淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞浸润，除非在其他疾病模型中复制，否则该组中反复出现的炎症和胶质细胞发现主要被解释为MS/EAE特异性证据。Ding等人提供了一个时间分化胶质细胞参与的单一研究示例。在该EAE实验中，脊髓背角星形胶质细胞反应性在临床前阶段被检测到，星形胶质细胞定向操作减轻了早期疼痛相关行为，而当时未证明显著的小胶质细胞参与。这一观察被视为需要独立重复的研究特异性证据。小胶质细胞改变也反复与EAE中的伤害性感受功能障碍相关联。Serizawa等人研究了白细胞介素-6信号，并证明IL-6受体抑制改变了EAE中的疼痛相关行为，同时也影响了脊髓中的炎症和胶质细胞反应。Doolen等人提供了将鞘氨醇-1-磷酸受体1信号与EAE相关超敏反应和中枢敏化联系起来的证据。芬戈莫德以剂量依赖和可逆的方式减少机械性和冷超敏反应。重要的是，其镇痛作用发生在运动障碍有任何显著改善之前，提供了时间证据表明疼痛相关行为的减少不仅仅是继发于神经功能改善。Dalenogare等人评估了瞬时受体电位锚蛋白1对EAE的贡献，并报告TRPA1基因缺失减轻了疼痛相关超敏反应和神经炎症反应。疾病严重程度和阶段强烈影响EAE与疼痛之间的关系。Segal等人表明，EAE严重程度和神经炎症调节慢性机械性超敏反应。

3.5. 帕金森病

七项研究调查了PD模型中与伤害性感受改变相关的胶质细胞证据。大多数使用单侧6-OHDA损伤，而一项使用MPTP，更新后的证据还包括6-OHDA大鼠模型中的去甲肾上腺素能调节。PD文献主要确定了与脊髓或脊髓以上水平的胶质细胞和神经炎症变化相关的机械性和/或热超敏反应。Sato等人证明了高迁移率族蛋白B1信号在半帕金森病模型中促进了机械性超敏反应。疼痛相关行为伴随着脊髓小胶质细胞活化，HMGB1中和既减轻了超敏反应也减轻了小胶质细胞反应。Godínez-Chaparro等人研究了普拉克索在6-OHDA诱导损伤的大鼠中的作用。普拉克索减轻了机械性疼痛相关改变，并与小胶质细胞和星形胶质细胞反应性降低相关。Zhang等人报告，单侧6-OHDA诱导的多巴胺能损伤伴随着机械性异常性疼痛和纹状体中小胶质细胞及星形胶质细胞谱的改变。米诺环素治疗减轻了疼痛相关行为和炎症性胶质细胞反应。Wang等人在MPTP模型中确定了伤害性感受超敏反应、小胶质细胞反应性和NLRP3–ASC–caspase-1炎症小体通路激活之间的关联。电针提高了伤害性感受阈值，同时减少了小胶质细胞活化、炎症小体信号和炎症介质。来自PD模型的证据也涉及下行单胺能控制。Campos等人确定了涉及下行血清素能调节和脊髓星形胶质细胞反应的改变。Cui等人进一步报告，在6-OHDA/DSP-4帕金森病大鼠模型中，α₂-肾上腺素能受体调节影响Cav2.2介导的伤害性感受信号，并与脊髓背角中GFAP阳性星形胶质细胞和IBA1阳性小胶质细胞/巨噬细胞相关反应相关。

3.6. 阿尔茨海默病

只有两项研究符合AD的纳入标准，使得这一证据比EAE或PD可获得的证据有限得多。Sideris-Lampretsas等人研究了TASTPM小鼠中的炎症性异常性疼痛，并确定了涉及Galectin-3、TLR4、P2Y12和p38的脊髓小胶质细胞信号改变。重要的是，AD模型并未简单地显示疼痛增加伴随小胶质细胞反应性增加。相反，TASTPM动物表现出减弱的炎症性异常性疼痛，并伴有改变的小胶质细胞反应。Jin等人研究了转基因tau蛋白病模型中小胶质细胞的功能调节。小胶质细胞信号的实验操作与疼痛相关行为的变化相关，进一步支持小胶质细胞状态可能影响AD相关病理中伤害性感受加工的观点。

3.7. 亨廷顿病

只有一项合格研究调查了HD。该研究报告了转基因HD模型中伤害性感受和镇痛反应的改变，以及脊髓中小胶质细胞和星形胶质细胞炎症谱的变化。热伤害性感受和对阿片类镇痛药的反应的改变伴随着特定炎症介质的变化。

3.8. 跨疾病机制综合

尽管疾病模型、解剖区域、行为范式和实验干预存在实质性异质性，但跨研究比较揭示了将胶质细胞改变与伤害性感受加工联系起来的反复出现的机制模式。证据可组织为四个部分重叠的功能模块：神经炎症放大、神经胶质和突触信号、星形胶质细胞依赖性和多模式胶质调节，以及情境依赖性胶质调节。第一个模块包括涉及NLRP3–ASC–caspase-1炎症小体、IL-1β、IL-6、TNF-α、HMGB1和NF-κB相关信号的炎症机制。第二个模块涵盖了将胶质细胞反应与神经元兴奋性、突触可塑性和下行伤害性感受控制联系起来的机制。第三个模式涉及星形胶质细胞依赖性或多模式胶质机制。第四个模块反映了胶质细胞调节伤害性感受的情境依赖性。

3.9. 偏倚风险

使用SYRCLE工具评估了所有26项纳入研究的偏倚风险。整个证据基础的主要分类是不明确的偏倚风险，主要是因为方法学参数报告不完整，且未识别出明确的高风险程序。一部分研究明确报告了随机序列生成。然而，分配隐藏、随机饲养、护理人员或研究者盲法以及随机结局评估经常描述不足。

1. 4.
   讨论
   4.1. 主要发现
   本系统综述定性综合了26项临床前研究，这些研究检查了神经退行性疾病模型中与小胶质细胞和/或星形胶质细胞证据以及疼痛或伤害性感受相关结局。更新后的证据基础由MS/EAE和PD主导。因此，明显的跨疾病趋同必须谨慎解释。跨研究，胶质细胞反应性常与伤害性感受行为改变共存，并且在一些干预研究中，行为改善伴随着胶质细胞或炎症指标的变化。尽管如此，几个趋同的生物学过程出现了。小胶质细胞和星形胶质细胞的贡献超出了常规炎症介质的释放，包括神经免疫信号、突触传递调节、离子通道调节和下行单胺能控制。这些发现可组织为四个相互关联的功能模块：神经炎症放大、神经胶质和突触信号、星形胶质细胞依赖性胶质调节以及情境依赖性胶质调节。总的来说，我们的发现支持一个模型，即疼痛相关的胶质细胞反应由小胶质细胞和星形胶质细胞在疾病和区域特异性环境中的功能状态决定，而非由广义的胶质细胞活化决定。

4.2. 神经炎症放大作为共享但非普遍的机制

纳入研究中最一致的模式之一是疼痛相关行为与涉及小胶质细胞和/或星形胶质细胞的神经炎症信号之间的关联。然而，并非所有神经退行性疾病共享单一的炎症级联反应，证据指向几个部分相互连接的通路之间的趋同。实验调节这些通路经常伴随着伤害性感受行为的变化，支持神经炎症作为放大疼痛加工改变的重要机制。重要的是，本综述的发现反对将神经炎症等同于疼痛。神经炎症过程是神经退行性疾病的广泛特征，而疼痛表型在不同疾病、疾病阶段、解剖区域和实验模型之间差异很大。

4.3. 神经胶质和突触调节

虽然神经炎症信号是伤害性感受改变的一个反复出现的组成部分，但纳入的研究表明胶质细胞参与超越了细胞因子释放和经典炎症通路。几种机制集中在调节神经元兴奋性、突触传递和下行疼痛控制上。这些发现支持一个更广泛的框架，其中小胶质细胞和星形胶质细胞参与动态的神经胶质网络，在多个中枢神经系统水平修改伤害性感受加工。

4.4. 情境依赖性胶质细胞调节伤害性感受

本系统综述的一个核心发现是，胶质细胞反应与伤害性感受之间的关系不能用一个单向模型充分解释。相反，现有证据支持一个情境依赖性胶质细胞调节模型，其中小胶质细胞和星形胶质细胞反应的功能后果根据潜在神经退行性疾病、解剖区域、疾病阶段和严重程度、细胞状态以及生物性别而变化。时间变异在EAE中尤为明显。解剖背景是另一个重要概念。也许反对胶质细胞反应性与疼痛增加之间简单关系的最强证据来自AD文献。Sideris-Lampretsas等人的发现表明，小胶质细胞反应性并非本质上是促伤害性感受的。

4.5. 方法学考虑、局限性和未来研究方向

研究结果应在若干方法学局限性的背景下解释。偏倚风险评估由两名研究者使用SYRCLE独立进行，缺乏方法学报告被归类为不明确而非低风险。细胞身份也限制了解释。未来研究应纳入细胞特异性标志物或谱系/操作策略、匹配的行为和胶质细胞时间点，并明确报告干预是否改变病变严重程度、EAE临床评分或运动表现。

1. 5.
   结论
   现有的临床前证据支持胶质细胞反应与神经退行性疾病模型中伤害性感受加工改变之间存在情境依赖性关系，但不支持小胶质细胞或星形胶质细胞的统一促伤害性感受作用。证据主要由MS/EAE和PD模型主导，而AD和HD的结论基于非常少的研究。涉及炎症、神经免疫、突触和星形胶质细胞相关通路的关联应根据疾病模型、解剖区域、疾病阶段、标志物特异性、性别、年龄以及实验操作是否直接靶向相关细胞群体来解释。总的来说，这些发现表明小胶质细胞和星形胶质细胞应被视为神经胶质网络的动态组成部分，而非神经炎症的统一标志物或驱动因素。