《Behavioural Brain Research》：The regulatory roles of the medial septum and hippocampus in spatial memory impairment of PTSD mice
编辑推荐：
•PTSD小鼠表现出明显的焦虑样行为和空间记忆缺陷。•PTSD小鼠海马Schaffer-CA1长时程增强(LTP)显著受损。•PTSD小鼠内侧隔(MS)胆碱能神经元钙信号异常增强。•MS-CA1胆碱能过度激活驱动PTSD相关的突触可塑性缺陷。•靶向MS-CA1胆碱能通路可能治
- •
PTSD小鼠表现出明显的焦虑样行为和空间记忆缺陷。
- •
PTSD小鼠海马Schaffer-CA1长时程增强(LTP)显著受损。
- •
PTSD小鼠内侧隔(MS)胆碱能神经元钙信号异常增强。
- •
MS-CA1胆碱能过度激活驱动PTSD相关的突触可塑性缺陷。
- •
靶向MS-CA1胆碱能通路可能治疗PTSD相关的认知缺陷。
引言
暴露于重大应激事件可导致创伤后应激障碍(PTSD)，这是一种致残性的精神疾病，会导致个体的生理和心理状态发生显著失调。PTSD的特征是自体体验、认知和身体行为的深刻改变[1]，被认为是各种生理或心理创伤的结果[2]。其核心症状不仅包括再体验、回避和持续性高唤醒，还常伴有明显的焦虑和恐惧[3]。此外，患者通常表现出陈述性记忆功能的显著下降[4]。这些症状的慢性持续严重扰乱了日常生活，损害了社会功能，并阻碍了康复过程[5]。因此，应用动物模型再现PTSD的核心病理特征并研究其潜在的神经机制，对于开发新型干预策略至关重要。
作为边缘系统的关键结构，海马(HIP)被公认为在陈述性记忆尤其是空间记忆中起着至关重要的作用[6], [7]。解剖学上，HIP主要分为齿状回(DG)和三个CA角区域(CA1、CA2、CA3)作为其主要亚区[8]。作为HIP的主要输出亚区，CA1区域主要由锥体细胞组成，其中约10%的中间神经元被移除后[8]。电生理研究表明，啮齿类动物海马CA1区域的局部场电位表现出特征性的节律性振荡[9], [10], [11]。这些振荡在记忆形成、空间导航和认知学习过程中起着关键作用[9], [10], [11]。HIP包含三条主要的兴奋性突触传递通路：源自内嗅皮层(EC)并投射至DG的穿通通路(PP)；连接DG至CA3锥体细胞层的苔状纤维(MF)投射；以及由CA3锥体细胞轴突支配CA1锥体细胞层组成的Schaffer侧支(Sch)通路——也称为Sch-CA1通路[8]。在θ波活动过程中，源自CA3区域和EC第三层输入的钙水平波动调节Sch-CA1突触[12]。这种调节改变了局部中间神经元的放电活动，从而调节CA1锥体神经元的θ节律[12]。因此，这一级联反应影响Sch-CA1连接处长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)的触发，这些机制是记忆相关功能的基础[12]。
内侧隔(MS)是位于基底前脑(BF)深部隔区的一个区域，与外侧隔(LS)共同组成隔核。作为参与社会记忆形成的脑网络的一部分，MS与HIP保持着双向连接[9], [13]。先前的研究表明，MS的损伤可以完全消除HIP的节律性活动[14]。MS通常被认为对HIP的节律性场电位活动起着关键的调节作用[14]。然而，MS功能障碍是否以及如何通过调节海马活动导致PTSD中的空间记忆缺陷，仍有待进一步研究[14]。
本研究采用多学科方法，结合行为学测试、荧光金(FluoroGold, FG)逆行追踪技术、病毒追踪技术、在体光纤光度记录技术、化学遗传学技术和在体LTP电生理记录技术，探讨MS-CA1胆碱能神经环路是否参与PTSD小鼠模型中空间记忆缺陷的调节。研究结果为未来开发针对MS的靶向干预措施——包括电刺激、药物或基因方法——以缓解PTSD患者的认知症状提供了新的证据。
章节摘要
实验动物
在本研究中，我们使用了8周龄的无特定病原体(SPF)级雄性C57BL/6小鼠，初始体重为23 ± 3?克。所有动物均由江苏青龙山生物科技有限公司(中国江苏南京；生产许可证号：SCXK(苏)2024-0001)提供。小鼠被随机分为对照组和PTSD组。皖南医科大学实验动物伦理委员会批准了所有动物操作和实验程序。
PTSD小鼠模型验证
建模后7天(图1A)，与对照组相比，PTSD组体重增长显著减少(图1B, t(19.15) = 6.34, Cohen's d = 2.40, P < 0.01)。在旷场(OF)测试中，与对照组相比，PTSD动物在中心区域的停留时间(图1D, t(16.35) = 5.889, Cohen's d = 2.226, P < 0.01)和进入中心区域的次数(图1E, t(26) = 4.562, Cohen's d = 1.724, P < 0.01)均显著减少。在高架十字迷宫(EPM)测试中，PTSD小鼠
讨论
PTSD是一种在创伤事件暴露后发生的高发精神疾病。近几十年来，创伤事件的日益增多——包括人为和环境因素导致的灾害以及传染病疫情——导致全球PTSD发病率不断上升[18]。该疾病可严重损害个体的心理健康、身体福祉和社会适应能力[18]。新兴证据表明，PTSD不仅与
结论
总之，本研究证明，PTSD小鼠空间记忆受损的调节涉及MS驻留的胆碱能神经元。我们鉴定了一条连接MS和海马CA1区域的胆碱能通路，并提供证据表明该通路可能通过影响Sch-CA1的突触可塑性来调节小鼠空间认知。化学遗传学抑制MS胆碱能神经元显著改善了空间记忆缺陷和受损的LTP，强调了
伦理声明
本研究按照ARRIVE(动物研究：活体实验报告)指南进行。本研究经皖南医学院实验动物福利与伦理委员会批准。(批准号：WNMC-AWE-2023246)
CRediT作者贡献声明
张欢欢：撰写–审阅与编辑，监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。许爱萍：资源。罗昊：方法学。赵英英：监督。王梦雅：撰写–审阅与编辑。任柯鑫：撰写–原稿，可视化，调查研究，形式分析，数据管理。谢玉丽：撰写–审阅与编辑，调查研究，形式分析，数据管理。吴雨洁：撰写–审阅与编辑，调查研究，数据
利益冲突声明
作者声明，他们不存在已知的可能影响本文报告工作的竞争经济利益或个人关系。
致谢
本工作得到以下资金支持：安徽省研究生导师工作室(2022msgzs037, 2024yjsmsgzs043)、国家自然科学基金(31271155)和安徽省高校自然科学重点项目(2024AH051954, 2023AH051778和2022AH051245)。
任柯鑫|谢玉丽|吴雨洁|郑超|许爱萍|罗昊|赵英英|王梦雅|张欢欢
