雄性大鼠条件性性激励显著性消退的神经与内分泌相关性

《Behavioural Brain Research》：Neural and Endocrine Correlates of Extinction of Conditioned Sexual Incentive Salience in Male Rats

　　

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  反复的非强化线索暴露显著降低了针对幼年期男性的条件性性唤起。
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  经历消退训练后，针对幼年期方向的无接触勃起显著减少。
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  睾酮和Fos-IR的发现属于探索性结果，并未确立消退的内分泌或神经机制。

引言

性动机和伴侣偏好源于先天神经生物学机制与学习过程之间的相互作用，后者使个体能够为社交刺激赋予激励价值。尽管性行为由遗传和神经内分泌因素所组织，使个体准备好对繁殖相关刺激作出反应[1]、[2]，但经验可通过联想学习过程深刻改变性唤起、欲望和伴侣偏好的表达[3]、[4]。特别是，巴甫洛夫条件反射使原本中性的线索在与奖励性刺激反复配对后获得激励显著性，从而使条件刺激（CS）随后能够引发渴望反应，并引导动机行为朝向与奖励相关的个体或情境[4]。

大量证据表明，多巴胺能神经传递，尤其是通过D2型受体，有助于奖励相关联想的获得以及条件线索激励显著性的赋予。例如，系统性施用D2型激动剂奎诺匹罗（QNP）可促进草原田鼠社交和伴侣偏好的形成，即使在没有交配的情况下也是如此[5]、[6]。类似地，在大鼠中，在与杏仁气味同性同种共居期间施用QNP会产生条件性伴侣偏好和针对原本缺乏繁殖意义的个体的性唤起[7]、[8]。这些发现表明，D2型受体刺激可以促进原本非偏好的社交刺激获得激励价值。

最近，我们证明，接受QNP处理并与杏仁气味幼年期男性间歇共居的成年雄性大鼠，随后在无药物状态下对该刺激表现出条件性性唤起（CSA）[9]。该条件反应的特征包括无接触勃起（NCE）频率增加、对条件刺激的兴趣升高，以及与奖励和性动机相关的皮质、边缘和丘脑区域的Fos免疫反应性（Fos-IR）增强[9]。综合来看，这些观察结果表明，QNP施用可以促进针对社交相关线索的强大条件性激励反应的形成。

与关于条件性性反应获得的大量文献[7]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]不同，关于已建立的条件性性反应在非强化线索暴露后如何被修改，目前知之甚少。消退是一种基本的抑制性学习形式，即在缺乏预期奖励的情况下反复呈现CS，使条件性反应逐渐减少，从而形成一种与原有关联竞争的新记忆[14]。该过程对于行为灵活性和适应性决策至关重要，并已在恐惧条件反射和药物寻求范式中得到广泛表征[15]、[16]。重要的是，训练后条件性反应的减少与消退相一致，但也可能反映留存间隔、习惯化、情境暴露或当这些替代方案未被实验性分离时其他依赖经验的进程。然而，关于非强化线索暴露后条件性性反应的减少，目前了解甚少。

来自其他学习范式的证据表明，多巴胺能信号可以调节消退过程[17]、[18]、[19]。在本范式中，额外的线索暴露是在未进一步施用QNP的情况下进行的；然而，内源性多巴胺信号未被操纵。因此，该实验可以探讨无药物线索暴露后的行为减少，但不能探讨缺乏D2受体激活情况下的消退。

条件性性学习的内分泌相关性也知之甚少。先前的工作表明，条件化的雄性表现出神经元激活增加，但总睾酮浓度没有相应变化[9]。然而，游离睾酮代表循环雄激素中具有生物活性的部分，可能是伴随性动机和奖励学习的生理过程更敏感的标志物[20]、[21]。有趣的是，睾酮已被证明参与其他动机行为的消退，包括药物寻求[22]，这为探索消退训练后观察到的行为减少是否伴随内分泌变化提供了合理依据。

因此，本研究探讨了反复非强化暴露于条件性社交线索后条件性性唤起的减少。我们首先诱导针对杏仁气味幼年期男性的CSA，随后将动物暴露于该刺激的反复呈现中，而未进一步施用QNP。我们的主要目的是确定这种额外的非强化暴露是否与减少的伴侣特异性条件性性反应相关，特别是针对幼年期方向的NCE。此外，游离睾酮和Fos-IR作为该行为修改的探索性内分泌和神经相关性标志物也得到了检查。通过研究非强化线索暴露后条件性性激励反应的修改，本研究有助于更全面地理解食欲学习、激励显著性和行为灵活性。

各节摘要

受试对象

共使用五十只实验个体，分为五组。它们是在条件反射开始时为90日龄（PD90）的性幼稚雄性大鼠。根据先前的研究，性缺乏经验是成年雄性大鼠引发此类条件性性反应的关键神经生物学状态[23]。此外，在条件反射过程中使用了五十只25日龄（PD25）的幼年期青春期前雄性作为刺激物，以及三十只卵巢切除的女性（约90日龄）

行为结果

按伴侣和处理分组的描述性社交和性行为结果分别列于表1和表2。经过BH-FDR校正后，两项行为结果显示了伴侣×处理的交互作用（表3）。NCE频率表现出最强的交互作用（Poisson混合模型似然比卡方(4)=134.34，p<.001，q<.001）。QNP配对动物的原始中位数为4.0 [3.5, 5.0]次针对幼年期的NCE和0 [0, 0.5]次针对雌性的NCE，而QNP消退动物显示0

额外非强化暴露后条件性性反应的减少

最清晰的发现是行为性的：QNP配对雄性在最终无药物测试时保留了强劲的针对幼年期方向的NCE反应，而QNP消退雄性表现出显著较少的针对幼年期方向的NCE行为。在保留了重复伴侣因子的混合模型分析中，该差异仍然显著，并且使用了非插补观测值。结合QNP配对中显著的伴侣对比和QNP消退中相反的模式，结果与

结论

反复非强化暴露于条件性社交线索减弱了QNP处理雄性中针对幼年期方向的条件性性反应，支持了以下解释：当线索反复呈现而无强化时，习得的性反应可以经历类似消退的修改。无接触勃起的减少，连同生殖器探索行为的变化，表明消退既影响了性反应本身，也影响了动物的参与方式

伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经CICUAL-IICE Veracruza大学批准。（批准号：2021-006-a）

披露

作者声明不存在可能影响本文报告工作的竞争财务利益或个人关系。没有任何作者从对本手稿讨论的主题或材料具有财务或非财务利益的任何组织获得财务支持或报酬。所有作者已批准手稿的最终版本，并同意对所有方面承担责任。

CRediT作者贡献声明

Deissy Herrera-Covarrubias：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，验证，监督，调查。Genaro Alfonso Coria-Avila：撰写——审阅与编辑，撰写——原稿，验证，监督，项目管理，方法论，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。Jorge Manzo：撰写——原稿，验证，监督，调查。Miriam Barradas-Moctezuma：监督，方法论，数据整理。

致谢

本研究由墨西哥CONACYT CB-167773（GACA）的资助支持，以及研究生奖学金785735（RRR）、960522（LSL）、960517（ILS）资助。

Rodrigo Ramírez-Rodríguez|Isabel Cristina León-Sequeda|Miriam Barradas-Moctezuma|Lázaro Salomón-Lara|Jorge Manzo|Deissy Herrera-Covarrubias|Genaro Alfonso Coria-Avila