《Behavioural Brain Research》：Contribution of the medial prefrontal cortex to performance on the Traveling Salesperson Problem in rats
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空间认知是一个在物种间高度保守的基本过程。旅行商问题（Traveling Salesperson Problem, TSP）是一种优化任务，可用于研究构成一般空间认知的多种特定过程，包括距离感知、空间记忆和空间决策。本研究考察了内侧前额叶皮层（medial p
空间认知是一个在物种间高度保守的基本过程。旅行商问题（Traveling Salesperson Problem, TSP）是一种优化任务，可用于研究构成一般空间认知的多种特定过程，包括距离感知、空间记忆和空间决策。本研究考察了内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）在雄性及雌性大鼠TSP表现中的作用。训练完成后，雄性及雌性大鼠分别接受双侧兴奋性毒性mPFC损伤或假手术，并在八种目标数量与位置各异的TSP构型中接受测试。研究人员通过多种行为指标评估表现，并将性别作为生物学变量纳入分析。结果显示，mPFC损伤损害了多项TSP指标；空间决策较空间记忆受到mPFC损伤的影响更为显著；雄性大鼠的空间决策能力随损伤范围增大而出现更严重的损害；无论损伤状态如何，雌性大鼠的平均运动速度均高于雄性；性别×损伤的交互作用强调了跨性别比较神经解剖学的必要性。这些发现表明，mPFC在TSP中发挥选择性作用，主要参与空间决策而非空间记忆，且该作用具有性别依赖性。
论文解读
一、研究背景与科学问题
空间认知是动物生存的基础能力，涉及觅食、迁移和领地建立等自然行为。在人类中，空间认知的衰退与衰老、精神分裂症和帕金森病等神经退行性疾病密切相关。旅行商问题（Traveling Salesperson Problem, TSP）作为一种优化任务，要求个体在给定目标点阵列中找出连接所有目标的最短路径，能够同时考察距离感知、空间记忆和空间决策等多种空间认知子过程。人类在TSP中表现出接近最优的求解能力，通常借助最近邻（Nearest Neighbor, NN）等局部启发式策略或凸包（Convex Hull）等全局加工策略。该任务已被成功适配至大鼠模型，大鼠在觅食过程中自发倾向于最小化总路程，且影响人类表现的因素（如目标数量和内部节点数）同样影响大鼠表现。
既往研究表明，海马或内侧内嗅皮层（medial entorhinal cortex, MEC）损伤的大鼠在TSP中产生空间记忆错误（如重复访问已取食目标），但不产生空间决策错误，提示空间决策可能主要受内侧颞叶以外结构调控。内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）作为决策与奖赏系统的关键节点，与海马和MEC存在密切的神经投射联系，但其在空间导航中的具体贡献尚不明确。此外，历史上神经科学研究长期以雄性动物为主要对象，雌性因动情周期被认为引入不可控变异而被排除，导致性别作为生物学变量在空间决策及其神经基础方面的研究严重不足。本研究旨在通过TSP任务系统考察mPFC在空间认知中的作用，并首次将性别作为关键生物学变量纳入分析。
二、研究设计与技术方法
研究对象为52只实验 na?ve Sprague-Dawley大鼠（Charles River；雌雄各26只），食物剥夺至自由进食体重的85%。实验包含习惯化、训练和测试三个阶段。训练达标后，每性别各13只大鼠接受双侧mPFC兴奋性毒性损伤（ibotenic acid, IBO），其余13只接受假手术作为匹配对照。行为测试在90×90×75 cm开放式旷场中进行，以紫色圆形目标点放置可可米作为诱饵，共测试八种新异目标构型（2种4目标、3种6目标、3种10目标），按最优导航策略分为局部-周边（Local-Perimeter, L-P）、局部-最近邻（Local-NN, L-NN）和全局（Global）三类。视频记录后人工编码目标接触序列，计算潜伏期、重复访问、记忆跨度、速率、跳过、高于最优百分比（Percent Above Optimal, PAO）、最优转换比例（Proportion Optimal Transitions, PropOpt）、最优路径距离比例（PropDist）、速度、转角、蜿蜒度等行为指标。组织学采用Nissl染色结合Cavalieri法量化PrL和IL区域损伤百分比。统计分析采用三因素方差分析（损伤状态×性别×目标数量或策略类型）及线性回归分析。
三、研究结果
组织学结果：所有纳入分析的mPFC损伤大鼠均出现双侧mPFC各细胞区损伤，雄性平均损伤78.18%（范围34.39%–94.44%），雌性平均损伤73.95%（范围40.36%–93.41%）。雌雄大鼠均表现为前边缘区（prelimbic, PrL）损伤比例高于边缘下区（infralimbic, IL）。
基于目标数量的行为分析：目标数量对除最优转换比例和转角外的所有指标均有显著主效应。性别对速度有显著主效应（F(1, 44) = 12.12, p = 0.0011），雌性速度更快。性别×目标数量对跳过（p = 0.026）和速率（p = 0.017）存在交互作用，损伤×目标数量对速率存在交互作用（p = 0.039）。mPFC损伤对空间记忆相关指标（重复访问、记忆跨度）无显著影响。
基于最优导航策略的行为分析：最优策略对记忆跨度（p = 0.0041）、速率（p < 0.0001）、最优转换比例（p < 0.0001）和转角（p = 0.026）有显著主效应。潜伏期、重复访问、跳过和PAO均未发现损伤或性别的显著主效应。速率存在损伤×性别×策略三因素交互作用（p = 0.035）。
线性回归分析：雄性大鼠的PAO随mPFC损伤范围增大而显著增加（F(1, 10) = 7.92, p = 0.018, r2 = 0.44），而雌性大鼠的PAO与损伤范围无关（F(1, 10) = 0.037, p = 0.85, r2 = 0.0037）。雄性大鼠的记忆跨度随损伤范围增大呈边缘性下降（p = 0.064）。PropOpt的回归斜率在雌雄之间存在显著差异（F(1, 20) = 5.47, p = 0.030），PropDist的斜率差异呈边缘性显著（p = 0.059）。雌性大鼠平均速度显著高于雄性（F(1, 44) = 10.66, p = 0.0021），与损伤状态无关。
四、讨论与结论
本研究表明，mPFC损伤导致的TSP表现损害与海马和MEC损伤截然不同。既往研究中内侧颞叶损伤导致更多目标重复访问和更长路径，反映空间记忆损害；而mPFC损伤对空间记忆指标几乎无影响，仅影响空间决策相关指标。这与mPFC在决策过程中的既定角色一致，也与注意缺陷多动障碍（ADHD）模型大鼠（自发性高血压大鼠, SHR）在TSP中表现出的空间决策缺陷而空间记忆完好的发现相呼应。
性别依赖性效应是本研究的核心发现。雄性大鼠的空间决策损害随损伤范围增大而加重，而雌性大鼠未表现出类似模式。这一差异可能源于两性mPFC在神经化学和神经解剖上的差异，包括雌性mPFC中更高的谷氨酸能传递水平和AMPA受体亚基表达，以及蓝斑至mPFC投射数量的性别差异。研究同时指出，目前缺乏雌性大鼠脑图谱，使用雄性图谱量化雌性损伤范围可能引入偏差，强调建立性别特异性神经解剖学基线的重要性。
综上所述，mPFC损伤以性别特异性方式影响大鼠空间认知的特定方面：雄性大鼠在空间决策上的损害随损伤严重程度加重而更显著。与内侧颞叶损伤研究相比，mPFC在TSP中较少参与空间记忆，更多参与空间决策过程。TSP范式为评估空间认知的神经基础提供了有效工具，对理解脑损伤、神经退行性疾病和衰老等高级认知障碍的性别差异具有重要临床意义。
