脂肪细胞因子作为代谢综合征相关心脑血管事件的致病介质与治疗靶点

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Adipocytokines as Pathogenic Mediators and Therapeutic Targets in Metabolic Syndrome-Related Cardiocerebrovascular Events

　　

摘要专业翻译 代谢综合征（metabolic syndrome, MS）以中心性肥胖、高血糖、高血压和血脂异常为特征，显著增加心血管及脑血管事件风险。脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，脂肪细胞因子分泌失调可能是连接MS与血管损伤的重要环节。在本叙述性综述中，研究人员综合了与MS相关心脑血管疾病有关的脂肪细胞因子证据，并探讨其治疗潜力。脂联素（adiponectin）、成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21, FGF21）和网膜素（omentin）通常与胰岛素敏感性改善、脂质代谢调控及内皮稳态维持相关，而瘦素（leptin）、抵抗素（resistin）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）则可通过NF-κB及JAK/STAT等通路促进炎症反应和内皮功能障碍。然而，这些关联可能受肥胖、胰岛素抵抗、疾病阶段及其他混杂因素修饰，部分脂肪细胞因子如补体因子D（adipsin）呈现情境依赖性效应。目前转化医学证据最为充分的研究方向集中于靶向脂联素/FGF21信号通路及IL-1/IL-6相关炎症通路的策略，而针对脑血管结局的证据仍然有限。因此，脂肪细胞因子导向的干预策略前景可期，但仍需严格的临床验证和疾病特异性分层。

论文主体内容总结

脂肪细胞因子在代谢综合征中的多重作用

在MS中，脂肪细胞因子作为主要由脂肪组织分泌的重要信号分子，在调节能量代谢、免疫应答和炎症反应中发挥多层面作用。脂肪细胞因子可分为三大类：抗炎性脂肪细胞因子（脂联素、FGF21、网膜素等）；促炎性脂肪细胞因子（瘦素、抵抗素、血管紧张素II、TNF-α及白细胞介素等）；以及兼具抗炎与促炎双重作用的脂肪细胞因子（补体因子D、内脂素等）。

抗炎性脂肪细胞因子

脂联素是一种含有信号肽、胶原样结构域（Gly-X-Y重复序列）和球状结构域的分泌蛋白，通过AdipoR1、AdipoR2及T-钙黏蛋白受体介导信号通路发挥生物学功能。脂联素主要通过结合AdipoR1和AdipoR2，激活AMPK和PPAR-α等信号通路，促进脂肪酸氧化和葡萄糖代谢，从而改善胰岛素敏感性。此外，脂联素通过抑制NF-κB信号通路，降低促炎细胞因子（如TNF-α和IL-6）的表达，减轻全身炎症反应。动物模型中，ACRP30基因敲除小鼠因脂联素缺失而表现出严重胰岛素抵抗；而通过肌肉特异性电穿孔递送脂联素基因则可显著减缓高脂高糖饮食诱导的小鼠体重增加和脂肪积累，改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。临床研究中，低血浆脂联素水平与MS核心指标（高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病）密切相关，且较高血浆脂联素水平者患2型糖尿病的风险显著降低。

FGF21主要由肝脏产生，属于内分泌成纤维细胞生长因子家族，通过结合FGF受体及其共受体β-Klotho，激活ERK1/2和Akt等下游信号通路，在脂肪组织、肝脏和中枢神经系统等靶器官中调节能量代谢、脂质稳态和胰岛素抵抗。临床研究方面，FGF21类似物LY2405319在2型糖尿病和肥胖患者中显示出显著疗效，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低20.2%至29.5%，甘油三酯降低44.6%至46.2%，体重减轻1.49 kg至1.75 kg。长效Fc-FGF21类似物AKR-001在2型糖尿病患者中持续改善胰岛素敏感性和脂质代谢。值得注意的是，一项涉及5783名参与者的研究发现FGF21高水平与MS呈正相关，这可能与代谢应激引起的代偿性升高或FGF21抵抗机制有关。

网膜素主要由内脏脂肪组织的基质血管细胞分泌，以网膜素-1为主要血清形式。网膜素-1通过增强胰岛素依赖性葡萄糖摄取来改善胰岛素敏感性，对抗胰岛素抵抗。在MS患者中，血浆和皮下脂肪组织中网膜素-1水平显著低于一般人群，且与肥胖、胰岛素抵抗、血糖、血脂及炎症标志物呈负相关，支持其作为MS潜在生物标志物的价值。

促炎性脂肪细胞因子

抵抗素是含11个半胱氨酸残基的114个氨基酸肽，以二硫键连接的二聚体形式分泌。抵抗素通过激活NF-κB、MAPK和PI3K等信号通路促进全身炎症反应，增强TNF-α、IL-6和IL-12等促炎细胞因子的表达，进而导致内皮功能障碍和促进动脉粥样硬化发展。SIRCA研究显示MS患者抵抗素水平显著高于非MS患者，且血清抵抗素水平与MS关键组分甘油三酯和空腹血糖呈正相关。然而，抵抗素在胰岛素抵抗中的作用仍存争议，部分研究未发现循环抵抗素水平与人类肥胖或胰岛素抵抗的关联。

瘦素由白色脂肪组织主要合成，通过结合其受体LEPR调节食欲、能量平衡和代谢过程。肥胖患者外周血瘦素水平常显著升高，提示存在瘦素抵抗而非瘦素分泌不足。MS患者瘦素水平通常也升高，尤其在女性患者中，瘦素浓度与胰岛素抵抗标志物（如HOMA指数）呈正相关。瘦素抵抗的机制包括瘦素受体数量减少、受体功能受损、血脑屏障转运减少及循环抑制因子作用等，导致能量平衡负反馈机制紊乱，形成持续性恶性循环。

TNF-α由脂肪细胞和巨噬细胞等分泌，通过影响游离脂肪酸水平、Glut4蛋白表达和胰岛素受体信号传导促进胰岛素抵抗。缺乏TNF-α的小鼠胰岛素敏感性显著改善。白细胞介素家族中，IL-6兼具促炎和抗炎作用，其抗炎效应主要通过经典信号通路介导，而促炎效应通过反式信号机制发挥。IL-6通过损害内皮功能、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、刺激交感神经活动及直接作用于肾钠通道等机制促进高血压发展。IL-1β通过激活NLRP3炎症小体增强胰岛素抵抗与炎症反应之间的相互作用，并与TNF-α和IL-6形成复杂细胞因子网络，共同驱动胰岛素抵抗和慢性低度炎症的发展。

双重功能脂肪细胞因子

补体因子D（adipsin）是脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，在MS病理生理过程中与肥胖、胰岛素抵抗及糖脂代谢紊乱相关，但其具体作用机制仍存争议。弗雷明汉心脏研究显示，较高血浆补体因子D水平与糖尿病风险降低超过30%相关，但同时也与肥胖风险增加68%相关，提示其在不同代谢状态下可能发挥不同作用。此外，补体因子D通过促进C3a产生和下调DUSP26表达，在2型糖尿病小鼠中有效保护胰岛β细胞。

内脂素（visfatin）又称烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），作为NAD+合成补救途径的限速酶在细胞代谢中发挥关键作用。内脂素通过影响氧化应激反应、凋亡、脂质和葡萄糖代谢、炎症及胰岛素抵抗参与代谢性疾病。肥胖或高血糖个体血清内脂素水平常升高，减重后可能下降。靶向NAMPT/NAD+通路的干预策略备受关注，烟酰胺单核苷酸（NMN）补充可促进NAD+产生并改善葡萄糖耐量。然而，内脂素与代谢异常的关系仍存争议，部分研究显示其与肥胖和内脏脂肪显著相关但与皮下脂肪无关，另有研究发现肥胖患者内脂素水平显著降低。

趋化素（chemerin）由RARRES2基因编码，主要由脂肪组织和肝脏分泌，以prochemerin前体形式释放后经C端蛋白水解加工产生不同生物活性的分子形式。趋化素主要与CMKLR1、GPR1和CCRL2三种受体相互作用，其生物效应高度依赖情境。趋化素-9可抑制内皮黏附分子和促炎介质表达，减少单核细胞黏附，并通过下调CD36和上调ABCA1抑制泡沫细胞形成。在MS中，循环趋化素水平升高与MS及其不良代谢组分相关，与空腹血糖、血压和甘油三酯水平独立正相关，与高密度脂蛋白胆固醇水平独立负相关。然而，部分横断面研究未发现MS患者与非MS患者之间总血清趋化素水平的显著差异。

脂肪细胞因子在心脑血管事件中的致病关联与治疗效应

MS以脂肪细胞因子分泌失衡为特征，表现为保护性因子（如脂联素和FGF21）水平降低和促炎因子（如瘦素和抵抗素）过度分泌，这种失衡可能通过促进胰岛素抵抗和慢性炎症影响心血管疾病的发生发展。

心血管疾病

在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病中，抵抗素、瘦素、TNF-α和IL-6发挥重要致病作用。动物模型中，抵抗素局部过表达加速斑块形成并导致斑块不稳定；瘦素通过调节内皮细胞黏附、增加氧化低密度脂蛋白（oxLDL）摄取和促进血管平滑肌细胞增殖加速动脉粥样硬化进展。脂联素水平与BMI、腰臀比和甘油三酯负相关，与HDL和胰岛素敏感性正相关，显示其潜在抗动脉粥样硬化作用。FGF21类似物pegozafermin显著降低非HDL-C、ApoB和ApoC3等动脉粥样硬化相关脂蛋白水平。低水平网膜素-1与糖尿病合并慢性肢体威胁性缺血患者的主要不良心脏事件和主要不良肢体事件风险增加相关。内脂素拮抗剂FK866通过抑制NF-κB激活，减少人冠状动脉内皮细胞中IL-6和IL-8等炎症介质表达。循环趋化素水平升高与MS患者冠状动脉疾病的存在及更重疾病负担独立相关。

在心衰方面，较高抵抗素水平与基线胰岛素抵抗和C反应蛋白水平相关，可预测心衰发生率。高瘦素水平（>18.9 ng/mL）与心衰住院风险显著相关，校正混杂因素后风险接近翻倍。TNF-α水平在心衰患者中常升高，接受抗TNF-α生物制剂治疗的银屑病患者心血管疾病风险显著降低。IL-6和IL-1β等促炎介质促进心肌细胞肥大和纤维化等病理改变。脂联素受体激动剂ALY688通过减轻应激诱导的心脏肥大、纤维化、炎症反应和代谢紊乱显著改善心脏功能。FGF21在射血分数保留的心衰中发挥保护作用并减缓心脏肥大进展。网膜素-1通过WNT5A/Ca²⁺信号通路改善线粒体生物合成功能，减轻心肌缺血损伤。EPIC-Potsdam队列研究中，循环趋化素水平最高四分位数组心衰风险比最低四分位数组高4.23倍。

脑血管疾病

在卒中方面，抵抗素水平升高与急性缺血性卒中患者院内死亡风险显著相关，且与缺血性卒中风险增加密切相关，该关联独立于肥胖和其他心血管危险因素。瘦素通过激活ERK 1/2信号通路和CREB转录因子发挥神经保护作用，减轻缺血性脑损伤，即使在缺血性脑损伤后期给药仍显示潜在治疗价值。IL-6和TNF-α水平在急性缺血性卒中患者中升高，与卒中严重程度和长期功能恢复密切相关。值得注意的是，尽管脂联素通常被认为在心血管疾病中具有保护作用，近期研究显示血清脂联素水平升高与缺血性卒中风险增加相关，每增加1 μg/ml脂联素，不良临床结局风险增加24%。重组人FGF21通过抑制促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α和IL-6）分泌和促进抗炎细胞因子（IL-10和TGF-β）分泌，在小鼠缺血性卒中模型中将梗死体积从17.16%降至9.66%并改善神经功能。PRIME研究中，血浆补体因子D水平每增加一个标准差，缺血性卒中风险增加约2.01倍。内脂素通过星形胶质细胞来源外泌体经AMPK/mTOR信号通路增强自噬，减少神经元死亡并改善急性缺血性卒中神经功能。趋化素/ChemR23轴在缺血性脑损伤中可能发挥保护作用，趋化素-9通过抑制NLRP3炎症小体激活和GSDMD介导的神经元焦亡减轻缺血性脑损伤。

在血管性认知障碍和痴呆方面，TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子通过触发炎症级联反应、破坏血脑屏障和促进神经损伤加速认知衰退。较高抵抗素和瘦素水平与痴呆风险降低相关，尤其在BMI较高和携带APOE ε4基因型个体中。脂联素/PPARγ信号通路通过调节小胶质细胞功能帮助减轻血管性认知障碍的认知缺陷，脂联素受体激动剂通过增加PPARγ表达抑制炎症反应并改善认知症状。FGF21缺失小鼠在缺血性脑损伤后表现出更大面积脑梗死（增加1.8倍）和更严重神经功能缺损。中国2型糖尿病患者中，血浆补体因子D水平升高与轻度认知障碍发生显著相关。趋化素受体ChemR23激活通过PI3K/AKT/Nrf2信号通路抑制NLRP3炎症小体介导的神经元焦亡，减轻慢性脑低灌注模型中的脑组织损伤并改善认知功能。

脂肪细胞因子在心脑血管疾病中的致病机制

脂肪细胞因子通过调节免疫细胞功能、造成内皮损伤和促进血管重塑，诱导慢性低度炎症反应，从而加速心脑血管疾病进展。抵抗素通过激活NF-κB、JAK/STAT和MAPK等促炎信号通路增强炎症反应，促进巨噬细胞和单核细胞分泌TNF-α和IL-6等炎症因子，并通过增强巨噬细胞对oxLDL的摄取促进泡沫细胞形成。瘦素通过其受体LepR激活JAK2/STAT3信号通路，促进TNF-α和IL-6等促炎因子分泌。TNF-α通过结合肿瘤坏死因子受体激活NF-κB、MAPK和AP-1信号通路，增强内皮细胞和血管平滑肌细胞的炎症反应。IL-6通过激活JAK/STAT信号通路促进急性期反应物（如CRP）合成。IL-1β通过激活NLRP3炎症小体触发细胞因子风暴。

在内皮功能障碍方面，抵抗素通过促进氧化应激激活ROS依赖性应激激酶p38 MAPK和JNK，诱导内皮细胞凋亡。瘦素通过增加内皮细胞中内皮素-1表达促进血管收缩，并通过降低细胞内L-精氨酸水平使eNOS解偶联，形成有害的过氧亚硝酸盐（ONOO^?）。TNF-α通过激活Fas/FasL通路促进内皮细胞凋亡，并通过激活NADPH氧化酶（NOX）增加ROS产生。IL-6过度分泌增加内皮细胞氧化应激水平并促进ICAM-1和VCAM-1等黏附分子表达。IL-1通过激活NF-κB通路增强内皮细胞炎症反应并增加血管通透性。

在氧化应激方面，抵抗素通过激活NOX系统诱导ROS产生，激活JNK和p38 MAPK通路，增加内皮细胞通透性并促进内皮细胞凋亡。瘦素通过其受体OB-R调节ROS积累，激活NOX依赖性信号通路。TNF-α通过激活线粒体、NOX等酶系统诱导ROS产生。IL-6通过上调AT1受体表达增强血管紧张素II诱导的氧化应激。IL-4通过NOX介导的ROS产生途径增强血管内皮细胞中IL-6表达。

脂肪细胞因子的治疗前景

靶向脂肪细胞因子的治疗开发主要遵循两种策略：增强保护性脂肪细胞因子的信号传导，以及抑制促炎性脂肪细胞因子及其下游炎症通路。目前进入较系统药物开发阶段的靶点主要集中在脂联素、FGF21以及IL-1/IL-6相关炎症通路。多种AdipoR激动剂已在心衰、动脉粥样硬化、2型糖尿病、脂肪肝和肝纤维化等模型中改善心血管功能、心肌病理、脂质水平和炎症反应。FGF21类似物及其受体复合物激动剂在动脉粥样硬化、肥胖、2型糖尿病、严重高甘油三酯血症和MASH/NASH等疾病中显示出一致的代谢获益，包括减重、改善脂质谱、减少肝脏脂肪变性和减轻炎症反应。针对促炎脂肪细胞因子的治疗策略侧重于阻断其介导的炎症网络，特别是IL-1和IL-6通路。临床研究表明，抑制这些炎症通路可改善微循环、减少急性心肌损伤和降低复发性心血管事件发生率，但对卒中风险无显著影响。网膜素、抵抗素、瘦素和TNF-α虽与MS及心脑血管事件相关，但由于缺乏以临床结局为终点的干预研究强证据，仍属潜在治疗靶点。补体因子D和内脂素等双重作用因子因临床转化挑战较大，直接作为治疗靶点的实用性有限。