多维肥胖指数与糖尿病周围神经病变的关联及其判别效能比较

《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Associations Between Multidimensional Obesity Indices and Diabetic Peripheral Neuropathy and Comparison of Their Discriminative Performance

　　

**目的** 肥胖是糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）的重要危险因素，但体质指数（body mass index, BMI）可能无法完全反映脂肪分布及总体肥胖程度的差异。本研究评估了多种肥胖相关指数与DPN风险之间的关联，并比较了它们的判别效能及潜在临床价值。

**患者与方法** 共纳入950名受试者。评估了14项肥胖相关指数：BMI、腰围（waist circumference, WC）、臀围（hip circumference, HC）、体重校正腰围指数（weight-adjusted waist index, WWI）、腰围除以身高^0.5（waist divided by height^0.5, WHT.5R）、腰臀比（waist-to-hip ratio, WHR）、锥度指数（conicity index）、身体形态指数（a body shape index, ABSI）、腹部容积指数（abdominal volume index, AVI）、体表面积（body surface area, BSA）、身体圆度指数（body roundness index, BRI）、相对脂肪质量（relative fat mass, RFM）、内脏脂肪代谢评分（metabolic score for visceral fat, METS-VF）及中国内脏脂肪指数（Chinese visceral adiposity index, CVAI）。采用二元逻辑回归以连续变量和分类变量评估各指数与DPN的关联。敏感性分析和亚组分析评估结果的稳健性及潜在效应修饰作用。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线和决策曲线分析评估判别效能及潜在临床净获益。

**结果** 在调整潜在混杂因素后，14项肥胖相关指数均与DPN风险呈正向关联（每标准差增加）。RFM的关联强度最大（OR = 3.631，95% CI：2.576–5.118），其次为锥度指数（OR = 2.792，95% CI：2.282–3.416）。敏感性分析显示这些关联总体保持稳定。在所有指数中，锥度指数的曲线下面积（area under the curve, AUC）最高（AUC = 0.727），最佳截断值为1.279。决策曲线分析显示，锥度指数提供了相对更好的潜在临床净获益。

**结论** 多种肥胖相关指数均与DPN风险增加相关。RFM显示最强的关联，而锥度指数表现出更好的判别效能和潜在临床净获益。将锥度指数纳入DPN早期筛查策略可能有助于更早识别高风险个体。然而，其临床适用性仍需前瞻性研究及外部人群验证。

**关键词：** 糖尿病周围神经病变；肥胖指数；相对脂肪质量；锥度指数；判别效能

**论文解读：多维肥胖指数与糖尿病周围神经病变风险的关联及判别效能比较**

**一、研究背景与目的**

糖尿病是一种全球性的慢性代谢疾病，其患病率持续攀升。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF）数据，2024年全球约有5.89亿成人罹患糖尿病，预计至2050年将增至8.53亿。糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病常见的严重慢性并发症，在新诊断的2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者中患病率约为13%，病程超过10年者升至42%，若计入无症状病例，总体患病率可达45%。DPN主要表现为对称性远端肢体疼痛、麻木和感觉异常，不仅严重损害患者生活质量，还与难治性溃疡和截肢风险增加等不良临床结局密切相关。

DPN的发生发展受多种危险因素影响，包括慢性高血糖、胰岛素抵抗、病程延长、血脂异常及血压升高。此外，肥胖已被证实是DPN的重要危险因素。肥胖可能通过加重胰岛素抵抗、扰乱脂质代谢及促进慢性炎症等多条途径导致神经损伤。因此，开发简便有效的个体肥胖状态评估方法对DPN的风险评估、临床预防和治疗至关重要。体质指数（body mass index, BMI）是目前应用最广泛的肥胖指标，但已有研究证实BMI在反映真实肥胖状态方面存在局限，无法准确评估身体成分或脂肪分布特征。近年来，多种新型肥胖相关指数逐渐受到关注，如体重校正腰围指数（weight-adjusted waist index, WWI）、腰围除以身高^0.5（WHT.5R）、腰臀比（waist-to-hip ratio, WHR）、锥度指数（conicity index）、身体形态指数（a body shape index, ABSI）、腹部容积指数（abdominal volume index, AVI）、体表面积（body surface area, BSA）、身体圆度指数（body roundness index, BRI）和相对脂肪质量（relative fat mass, RFM）。这些指数基于身高、体重、腰围和臀围等基本人体测量数据计算，通过更全面地考虑身体成分和脂肪分布特征，在代谢性疾病和心血管疾病的风险评估中展现出优于BMI和WC等传统指数的判别效能。此外，整合甘油三酯（triglycerides, TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）和空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）等代谢参数的综合指数，如内脏脂肪代谢评分（metabolic score for visceral fat, METS-VF）和中国内脏脂肪指数（Chinese visceral adiposity index, CVAI），旨在更全面地反映肥胖相关代谢风险。

本研究旨在系统评估14项肥胖相关指数（BMI、WC、HC、WWI、WHT.5R、WHR、锥度指数、ABSI、AVI、BSA、BRI、RFM、METS-VF及CVAI）与DPN的关联强度及判别效能，从全身性肥胖、中心性肥胖和内脏脂肪蓄积三个维度进行比较。同时，为评估脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗和全身性炎症对上述关联的潜在影响，将TG、甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose, TyG）指数和系统性免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index, SII）额外纳入多变量模型进行校正。此外，还进行了亚组分析、交互作用检验和敏感性分析，并考察各指数在传统风险模型之外的增量判别价值及临床净获益，旨在为DPN的早期筛查提供简便、经济的临床评估工具。

**二、研究方法概述**

该研究为横断面研究设计，于2024年1月至2025年12月在哈尔滨医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科第二病房连续招募了1167例糖尿病患者。纳入标准为符合美国糖尿病协会（American Diabetes Association, ADA）或世界卫生组织（World Health Organization, WHO）标准的T2DM确诊患者，年龄≥18岁。排除标准包括1型糖尿病或其他特殊类型糖尿病、近3个月内发生糖尿病酮症酸中毒或高渗性高血糖状态、妊娠或哺乳期、精神或认知障碍、恶性肿瘤或急慢性感染、下肢截肢史或严重下肢动脉闭塞、拒绝参与或信息不全以及人体测量数据缺失。最终950例受试者纳入分析，其中非DPN组574例，DPN组376例。DPN的诊断需结合临床症状和神经系统检查，包括针刺觉、振动觉（128 Hz音叉）、压力觉（10 g单丝）、温度觉及踝反射评估，部分患者行神经传导检查。研究人员采用二元逻辑回归分析不同肥胖指数与DPN风险的关联，分别以连续变量（转换为z评分）和四分位分类变量纳入模型。共构建三个递进调整模型：模型I为未调整模型；模型II调整性别和年龄；模型III进一步调整性别、年龄、糖尿病病程、糖尿病联合治疗、高血压、吸烟状态、血清肌酐（serum creatinine, Scr）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）和空腹C肽（fasting C-peptide, FCP）。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线及曲线下面积（area under the curve, AUC）评估判别效能，DeLong检验比较各指数与BMI的AUC差异，Youden指数确定最佳截断值，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估临床净获益。使用Benjamini-Hochberg方法进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。

**三、主要研究结果**

**基线特征：** 与非DPN组相比，DPN组患者年龄更大、男性比例更高、糖尿病病程更长、胰岛素联合口服降糖药治疗比例更高、高血压患病率更高、吸烟者比例更高。DPN组的收缩压、HbA1c、Scr、身高、体重、WC、HC以及所有14项肥胖相关指数均显著高于非DPN组，而FCP水平显著降低。两组在舒张压、FPG、总胆固醇（total cholesterol, TC）、TG、尿酸（uric acid, UA）、SII和TyG指数方面无显著差异。

**肥胖指数与DPN的关联：** 在完全调整的模型III中，分类分析显示各肥胖指数最高四分位数组均与DPN风险显著正相关，其中RFM（OR = 7.896）、锥度指数（OR = 7.270）、ABSI（OR = 5.683）、AVI（OR = 5.567）、WC（OR = 5.521）和WWI（OR = 5.151）的关联较强。连续变量分析中，每标准差的增加均与DPN风险升高显著相关，RFM的效应量最大（OR = 3.631，95% CI：2.576–5.118），其次为锥度指数（OR = 2.792，95% CI：2.282–3.416）和ABSI（OR = 2.463，95% CI：2.025–2.996）。经FDR校正后所有关联仍具有统计学意义。在模型III基础上分别额外校正TG、TyG指数和SII后，所有肥胖指数与DPN的正向关联仍显著，提示这些关联独立于胰岛素抵抗、脂质代谢异常和全身性炎症。

**敏感性分析：** 重新定义DPN诊断标准及排除体重过轻（BMI < 18.5 kg/m2）参与者后，所有肥胖指数与DPN的显著正向关联保持稳定，支持主要结果的稳健性。

**亚组分析：** 按性别、年龄（<60岁或≥60岁）、糖尿病病程（<10年或≥10年）和糖尿病联合治疗（是或否）进行分层分析，除BMI在年龄≥60岁及接受联合治疗亚组中关联不显著外，其余指数在各亚组中均与DPN显著正相关。经FDR校正后，未发现任何肥胖指数与上述分层变量之间存在显著交互作用。

**判别效能比较：** ROC曲线分析显示，锥度指数的AUC最高（AUC = 0.727），最佳截断值为1.28，ABSI次之（AUC = 0.724，最佳截断值0.08）。WWI（AUC = 0.692）、METS-VF（AUC = 0.685）、WHR（AUC = 0.669）、CVAI（AUC = 0.652）、WC（AUC = 0.647）、WHT.5R（AUC = 0.645）、AVI（AUC = 0.645）和BRI（AUC = 0.632）显示一定的判别能力，而HC、BSA和RFM的判别能力相对有限。DeLong检验显示，经FDR校正后，除BSA和RFM外，所有肥胖指数的AUC均显著高于BMI（AUC = 0.536）。年龄分层分析显示，在≥60岁人群中锥度指数的AUC（0.741）高于<60岁人群（0.704），也高于ABSI在该年龄组的AUC（0.733）。将各指数分别加入基础风险模型后，添加锥度指数带来的AUC提升最大（ΔAUC = 0.063），其次为ABSI（ΔAUC = 0.052）和WWI（ΔAUC = 0.046），而添加BMI的提升最小（ΔAUC = 0.009）。决策曲线分析显示，在阈值概率0.40–0.75范围内，锥度指数总体产生最大的净获益，ABSI和WWI也表现出相对较高的净获益。

**四、讨论与结论**

本研究系统评估了14项肥胖指数与DPN的关联及判别效能。研究结果表明，所有纳入分析的肥胖指数均与DPN风险独立正相关，其中RFM的关联强度最大，而锥度指数的判别效能最优并在决策曲线分析中展现出相对更高的潜在临床净获益。不同肥胖指数反映肥胖的不同维度：BMI主要反映全身性肥胖，WC、WHR、WHT.5R等指数更多反映中心性肥胖和体脂分布，METS-VF和CVAI则整合代谢参数反映肥胖相关代谢异常。锥度指数基于人体测量模型开发，随腰腹部脂肪堆积，体型逐渐由圆柱形向"双锥形"转变，主要用于反映腹部脂肪分布和中心性肥胖程度。本研究中锥度指数表现出较高的判别效能，提示基于脂肪分布特征的肥胖指数在判别DPN方面可能具有一定优势。

关于肥胖导致神经损伤的机制，现有证据表明脂质代谢紊乱与慢性低度炎症可能发挥协同作用。肥胖升高游离脂肪酸（free fatty acids, FFAs）和长链脂肪酸（long-chain fatty acids, LCFAs）水平，扰乱周围神经系统正常脂质代谢。过量LCFAs促进施万细胞线粒体β-氧化，导致长链酰基肉碱等神经毒性代谢物积累，最终引起施万细胞功能障碍和轴突变性。同时，白色脂肪组织扩张过程中巨噬细胞浸润增加，促炎细胞因子如白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）表达升高，可能增加神经元敏感性从而提高周围神经损伤风险。本研究中进一步校正TG、TyG指数和SII后，肥胖指数与DPN的关联仍显著，提示上述关联可能不能完全由循环TG水平、胰岛素抵抗或全身性炎症所解释。德国KORA F4/FF4队列研究发现，进一步调整HbA1c、血脂和高血压等代谢因素后，BMI和WC仍与远端对称性感觉运动多发性神经病（distal symmetric sensorimotor polyneuropathy, DSPN）发病风险相关，且中介分析显示特定趋化因子仅介导了部分效应，与本研究结果一致。

本研究的主要优势包括：将肥胖指数同时作为连续变量和分类变量进行分析，系统比较了14项肥胖指数与DPN的关联及判别效能；纳入了多种在DPN研究中应用较少的新型指数如AVI、METS-VF和CVAI，实现了从全身性肥胖、中心性肥胖和内脏脂肪蓄积的多维度评估；通过多变量逻辑回归、亚组分析、交互作用检验和敏感性分析全面控制潜在混杂因素和人群异质性。研究局限性包括：横断面设计无法推断因果关系；未评估饮食、体力活动、降脂药物及具有减重效果的特定降糖药物等因素的影响；单中心研究且仅纳入中国T2DM患者，外推需谨慎；所有评估均在相同研究样本中进行，缺乏独立外部队列验证。

研究结论指出，BMI、WC、HC、WWI、WHT.5R、WHR、锥度指数、ABSI、AVI、BSA、BRI、RFM、METS-VF和CVAI水平升高均与DPN风险增加显著相关，在调整多个潜在混杂因素后总体结果保持稳定。其中RFM与DPN风险的关联最强，而锥度指数展现出最高的判别效能和更大的潜在临床净获益。因此，锥度指数可能具有筛查DPN高风险个体的潜在价值，但其临床应用仍需在多中心前瞻性研究和独立外部人群中进一步验证。