受损心脏来源细胞外囊泡通过靶向FOXO3的miRNA在1型心肾综合征中促进肾脏损伤

《Cardiovascular Research》：Heart-to-kidney signal by extracellular vesicles promotes kidney injury in cardiorenal syndrome

摘要

目的

1型心肾综合征（CRS1）是指在急性心脏疾病背景下发生的急性肾损伤，与较高的发病率和死亡率相关。本研究旨在确定来自受损心脏的细胞外囊泡（EVs）是否定位于肾脏并在CRS1中促进肾损伤，并阐明心脏来源的EVs介导肾脏损伤的机制。

方法与结果

利用心肌细胞特异性EV报告小鼠，我们表征了心脏来源EV的释放及其在肾脏中的生物分布。急性心肌梗死增加了这些EV的循环水平，并增强了近端小管上皮细胞对其的摄取。为直接评估其对肾脏的影响，我们将常氧（N-EV）或缺氧（H-EV）条件下培养的心肌细胞来源的EV注入野生型小鼠的肾动脉。H-EV（而非N-EV）诱导了近端小管上皮细胞损伤并恶化了肾功能。为鉴定EV生物标志物，我们对N-EV和H-EV的货物进行了蛋白质组学分析，并验证了肌肉特异性蛋白TRIM72作为来自受损心肌细胞EV的生物标志物。在猪CRS1模型中，血浆TRIM72阳性EV水平升高，我们证明了它们向肾脏的递送。类似地，在CRS1患者中，较高的血浆TRIM72阳性EV水平与急性肾损伤的发生相关。在机制方面，近端小管上皮细胞摄取H-EVs诱导了脂生成基因的转录并导致脂质蓄积，而阻断脂生成则保护了这些细胞免受H-EV诱导的损伤。我们随后发现，转录因子FOXO3表达降低驱动了H-EV诱导的转录组重编程。H-EV货物中富集了特异性的靶向Foxo3的miRNA，其递送促进了近端小管上皮细胞的细胞毒性、氧化应激，并抑制了FOXO3水平。

结论

总体而言，本研究证明由受损心脏来源的EVs介导的靶向Foxo3的miRNA心肾信号在CRS1中促进了肾脏损伤。

图形摘要

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