《International Journal of Women's Health》：Regression, Persistence, and Progression of Cervical Precursor Lesions in Relation to High-Risk Human Papillomavirus Genotypes Over a 2-Year Follow-Up: A Prospective Cohort Study in Iran
编辑推荐：
目的 宫颈癌仍是重大全球健康负担，尤其在筛查覆盖率有限的低收入和中等收入国家。高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈癌的主要原因。本研究评估Pap smear阴性但HR-HPV阳性女性宫颈癌前病变的自然史，重点关注病变回归、持续和进展的危险因素。患者与
目的 宫颈癌仍是重大全球健康负担，尤其在筛查覆盖率有限的低收入和中等收入国家。高危人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是宫颈癌的主要原因。本研究评估Pap smear阴性但HR-HPV阳性女性宫颈癌前病变的自然史，重点关注病变回归、持续和进展的危险因素。患者与方法 研究人员于2021年12月至2024年4月在伊朗德黑兰开展一项前瞻性队列研究。纳入30–65岁、HR-HPV感染且Pap smear结果正常的女性。参与者在基线和两年后接受阴道镜引导活检。根据组织病理学评估，将病变分为回归、持续或进展。结果 328名参与者中，94.8%病变回归，小部分持续（3.4%）或进展（1.8%）。较高的基线病变严重程度是持续/进展的最强预测因素（CIN1：校正优势比（aOR）=9.818，CIN2+：aOR=24.984，以正常为参照，所有p<0.05）。年龄与风险增加显著相关（aOR=1.106，p=0.018），而教育和HPV基因型无显著关联。结论 在本研究中，基线组织学分级是病变持续或进展的主要预测因素。尽管HPV 16/18是公认的高危因素，研究结果表明，在低资源环境中的高危女性中，初始组织学诊断可能比单独HPV基因型对短期结局提供更直接的预后价值。需要更大规模、长期研究来确认是否应基于这些人群的基线病理调整管理策略。关键词：子宫颈；人乳头瘤病毒；子宫颈不典型增生
论文解读
宫颈癌（cervical cancer, CC）仍是全球重大健康问题。2020年估计约600,000新发病例和超过340,000死亡。伊朗女性年龄标化发病率和死亡率分别估计为3.24/100,000和1.4/100,000。低中收入国家CC负担更高，筛查参与率较低。除疫苗外，筛查对CC预防关键。几乎所有CC由人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）持续感染引起。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）和国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）推荐HPV检测筛查。但因成本和资源限制，细胞学Pap smear仍是低资源地区主要方法。Pap smear敏感性低于HPV检测（72.9% vs 89.9%），特异性接近（90.3% vs 89.9%），但假阴性率较高，增加延迟诊断治疗风险。超过450种HPV中12种为高危（HR-HPV），包括HPV 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。HPV 16最致癌，占全球CC超过60%，HPV 18近15%。临床常优先关注HPV 16/18。然而，Pap smear阴性但HR-HPV阳性女性宫颈病变自然史证据有限；其他HR-HPV是否像16/18一样促进进展仍不清楚。研究人员因此开展前瞻性队列，评估该类女性宫颈癌前病变自然史，关注回归、持续、进展危险因素。
研究人员在伊朗德黑兰Arash Women’s Hospital（Tehran University of Medical Sciences附属三级中心）阴道镜诊所开展前瞻性队列研究，时间2021年12月至2024年4月。纳入30–65岁、近期聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）确诊HR-HPV感染且液基Pap smear正常的女性。排除孕妇、有锥切或子宫切除史、免疫抑制、化疗或放疗史、生殖道癌史、既往诊断任何类型宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）者。基线采集年龄、首次性行为年龄、体重、身高、孕次、避孕方式、吸烟、水烟、性伴侣数、HPV型别、液基Pap smear结果。由具有23年经验的妇科肿瘤专家（Afsaneh Tehranian）行阴道镜检查，采用Reid’s colposcopic index取样；有血管或明显组织病变直接活检，正常则四象限随机活检并行颈管刮术。病理由超过20年经验病理学家评估，第二病理学家确认，按Bethesda系统报告。参与者每6个月随访，共24个月；最后随访行妇科评估和阴道镜，取宫颈活检组织病理诊断，与基线比较分为回归、持续或进展。最终队列全部完成24个月随访，无失访。结论显示，328例中94.8%回归，3.4%持续，1.8%进展；较高基线病变严重程度是持续/进展最强预测因素。这提示在低资源高危女性中，初始组织学诊断可能比单独HPV基因型对短期结局更有预后价值。意义在于支持基于组织病理而非单纯HPV基因型进行风险分层，但需更大队列长期确认。
关键技术方法：前瞻性队列，样本来自伊朗德黑兰Arash Women’s Hospital阴道镜诊所，2021-12至2024-04，纳入30–65岁PCR确诊HR-HPV且液基Pap smear正常女性，最终328例。基线和24个月阴道镜引导活检，Reid阴道镜指数取样，组织病理按Bethesda系统，两位病理学家确认，每6个月随访。结局为回归 vs 持续/进展。因持续和进展事件少，采用Firth惩罚似然logistic回归，Stata 17.0；年龄敏感性分析按<40与≥40岁分组。
研究参与者特征（Characteristics of the Study Participants）：328例分三组：HPV 16/18（n=117）、其他HR-HPV（n=187）、HPV 16/18与其他HR-HPV共感染（n=24）。平均年龄37.03岁（SD=6.93；SD，standard deviation，标准差），组间差异显著（p=0.020）。多数已婚（79.75%）和家庭主妇（79.69%），至少diploma教育92.33%。未孕34.76%，未产37.50%。避孕以体外排精最多（41.72%），安全套25.46%，宫内节育器（intrauterine device, IUD）20.86%。吸烟17.79%，水烟36.20%。性传播感染（sexually transmitted infection, STI）史63.75%，多个性伴15.76%。基线病理正常62.20%，CIN1 21.04%，CIN2 13.41%，CIN3 3.35%。2年后94.82%正常。随访病理结局在HPV基因型组间无显著差异（p=0.58）。
2年宫颈病变持续、进展和回归动态（Dynamics of Cervical Lesion Persistence, Progression, and Regression Over 2 Years）：通过基线与2年后组织病理比较，回归是主要结局。基线正常204例中大多保持正常，2例进展至CIN2。基线CIN1 n=69中，64例转为正常，3例持续CIN1，1例进展CIN2，1例进展CIN3。基线CIN2 n=44中，36例回归正常，3例回归CIN1，5例持续CIN2，无进展CIN3。基线CIN3 n=11中，9例回归正常，2例回归CIN2，无持续CIN3。提示宫颈前病变动态且自发回归倾向强。
宫颈病变回归与持续/进展的危险因素（Risk Factors for Cervical Lesion Regression and Persistence/Progression）：通过单变量和多变量二元logistic回归，多变量模型中较高初始病变严重度与持续/进展风险增加强相关。以正常基线为参照，CIN1 aOR=9.818（95% CI：1.938, 49.721，p=0.006），CIN2
+ aOR=24.984（95% CI：5.032, 124.049，p<0.001）。年龄显著相关（aOR=1.106，95% CI：1.017, 1.202，p=0.018）。较高教育在调整后失去显著性（p>0.05）。HPV基因型在单变量和多变量模型中均不显著。
敏感性分析结果（Sensitivity Analysis Results）：按年龄<40与≥40岁分组，持续/进展分别3.9%和7.7%；≥40岁有更高odds。方向与连续年龄建模一致，分类未实质性改变年龄相关解释。
讨论总结：
主要发现（Principal Findings）：这项前瞻性队列研究显示，HR-HPV感染且Pap smear正常女性2年随访中，94.8%病变回归，3.4%持续，1.8%进展。较高基线病变严重程度是持续或进展最强预测因素。年龄相关，教育不显著。HPV基因型，包括HPV 16/18和其他HR-HPV，不是显著预测因素，提示所有HR-HPV型别可能对宫颈病变持续/进展具有相似风险。
结果背景（Results in the Context of What is Known）：
年龄（Age）：本研究aOR=1.106，p=0.018，与Matsumoto et al、Vintermyr et al等观察一致，但Dae Kang et al、Cortés-Alaguero et al、Sykes et al等未发现显著关联；差异可能因研究人群、随访时长或年龄分层不同。敏感性分析40岁阈值方向一致但未达显著。
细胞学和组织学（Cytology and Histology）：尽管所有参与者基线Pap smear正常，组织学仍显示不同程度CIN，且基线组织学是最强预测因素，与Matsumoto et al、Salvadó et al等一致；组织病理较细胞学提供更可靠预后信息。
HPV基因分型（HPV Genotyping）：与部分先前研究不同，本研究未发现HPV 16/18与其他HR-HPV结局有显著差异；原因可能是先前研究多以低危HPV或HPV阴性为参照，而本研究仅纳入HR-HPV感染者，直接比较HR-HPV内部型别。
进展率比较（Comparison of Progression Rates）：本研究进展率仅1.8%，低于许多研究；其他研究常纳入基线细胞学异常或组织学确诊CIN2女性，风险池更高。CIN3回归需谨慎：CIN3自发组织学回归已有报道，CIN3至CIN2可能为部分回归，但CIN2本身异质且可重复性较低，组织采样或分类变异也可能造成变化，不能区分生物学变化与采样/分类变异。
临床意义（Clinical Implications）：研究强调基线组织学严重度在预测细胞学阴性、HR-HPV阳性女性宫颈前病变自然史中的关键作用。HPV基因型未增加风险，提示单独基因分型不足以风险分层。临床可支持以组织病理而非HPV基因型为核心的管理策略。对正常或低级别组织学（CIN1）女性，保守随访阴道镜和重复细胞学可能安全合适，减少不必要侵入。对政策制定者和指南开发者，结果可帮助低中收入国家优化资源分配。但持续/进展事件少、随访仅2年，转化临床需谨慎。
研究意义（Research Implications）：仍有两个问题：需长期研究确定细胞学阴性HR-HPV阳性女性低进展率是否持续超过2年，以及某些亚组是否需强化监测；未来需探索不同监测策略的成本效果和心理影响。
优势与局限（Strengths and Limitations）：优势为前瞻性队列设计直接观察2年结局、减少回忆偏倚；阴道镜引导活检和组织病理评估提高诊断准确性；纳入所有HR-HPV型别以比较HPV 16/18与其他HR-HPV；提供低资源真实世界数据。局限为单中心、仅2年随访，普遍性有限；持续/进展事件少，需合并结局并合并非16/18 HR-HPV，限制分别评估和型别特异风险；缺少HPV疫苗接种状态；研究人群教育较好，可能不代表低收入或低识字群体。
结论（翻译）：本研究强调宫颈癌前病变在2年期间的动态性。基线病理，尤其CIN2
+，与病变持续或进展的可能性显著更高独立相关，相比正常或低级别发现。尽管HPV 16/18和多种HR-HPV感染在持续/进展方面显示较高点估计，但在多变量模型中均无统计学显著性。这可能部分反映结局事件有限及估计不精确。因此，在HR-HPV阳性且液基Pap smear正常女性中，研究结果提示基线组织学分级可能提供重要信息，用于识别短期风险较高女性，超越单独HPV基因型。这些发现支持对HR-HPV阳性女性，尤其高等级基线组织学女性，进行仔细监测。然而，鉴于持续/进展事件少和研究观察性，这些发现应视为初步。需更大队列研究确认这些关联，并确定基于组织学的管理策略能否改善结局，尤其在低资源环境。
