多囊卵巢综合征（PCOS）女性妊娠期恶心呕吐（NVP）易感性的多域生物学机制：5-HT与GDF15相关内分泌代谢通路的叙述性综述

《International Journal of Women's Health》：Potential Biological Mechanisms Underlying Susceptibility to Nausea and Vomiting of Pregnancy in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Narrative Review

　　

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的内分泌紊乱，以激素和代谢紊乱为特征，这些紊乱通常在妊娠前即已存在。新出现的证据提示，患有PCOS的女性可能对妊娠期恶心呕吐（NVP）更易感，尤其是中度至重度症状，这引起了对这些疾病之间潜在生物学联系的兴趣。本叙述性综述考察了PCOS在早期妊娠期间的内分泌和代谢特征，并综合了可能参与NVP的通路，涵盖五个领域：神经内分泌调节（neuroendocrine regulation）、胎盘源性因子（placental-derived factors）、食欲与能量平衡（appetite and energy balance）、肠道菌群–内分泌相互作用（gut microbiota–endocrine interactions）以及雄激素相关代谢通路（androgen-related metabolic pathways）。总体而言，PCOS中预先存在的内分泌和代谢紊乱可能改变母体对早期妊娠生理变化的适应，使这些通路共同影响NVP的易感性和严重程度。在这一多域背景下，改变的5-羟色胺能调节（serotonergic regulation）和生长分化因子15（GDF15）相关胎盘信号（placental signalling）可能作为参与敏化（sensitisation）和信号放大（signal amplification）的两条平行通路，并与其他通路一起影响NVP的表现。由于现有证据在很大程度上是间接的，这些潜在机制需要在转化研究（translational studies）和前瞻性临床研究（prospective clinical studies）中验证。关键词：多囊卵巢综合征（PCOS）；妊娠期恶心呕吐（NVP）；妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum）；激素调节（hormonal regulation）；代谢机制（metabolic mechanisms）。

引言：多囊卵巢综合征（PCOS）是女性常见内分泌代谢紊乱，近期全球共识将其重命名为多内分泌代谢性卵巢综合征（PMOS），但本文保留PCOS。按鹿特丹标准，其全球患病率约10%–13%，主要特征为高雄激素、排卵功能障碍和多囊卵巢形态，常伴胰岛素抵抗。这些异常多在妊娠前已存在，并可能影响妊娠期内分泌代谢适应。系统综述和荟萃分析显示，PCOS女性流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期和剖宫产风险增加。妊娠期恶心呕吐（NVP）影响约70%孕妇，妊娠剧吐（HG）为其最严重临床形式。PCOS与NVP直接流行病学证据有限，仅会议摘要报告HG与自报PCOS诊断正相关。现有机制证据多分别来自PCOS或NVP人群，本文旨在综合证据，比较PCOS早孕期内分泌代谢特征与NVP相关通路。

方法：本文为叙述性综述，检索Google Scholar、PubMed、Web of Science和Embase，时间范围为2015年1月至2026年6月，并手动筛选纳入文献参考文献，补充少量2015年前基础机制研究。检索词包括PCOS、NVP、HG、GDF15、IGFBP7、5-羟色胺（5-HT）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、甲状腺激素、雌激素、抗苗勒管激素（AMH）、催乳素（PRL）、肠道菌群、胃饥饿素（ghrelin）、瘦素（leptin）、雄激素和胰岛素抵抗等，并以布尔运算符组合。纳入标准包括直接评估PCOS与NVP或HG关联、检查PCOS或健康妊娠或NVP或HG相关内分泌代谢特征、或提供相关通路基础机制证据。纳入类型包括基础与实验研究、临床观察性研究、队列研究、病例对照研究、系统综述、荟萃分析、相关叙述性综述及指南共识。会议摘要仅在方法学和结局信息充分时纳入。排除重复、预印本、信息不足会议摘要及书目信息不完整文献。研究结果采用叙述性比较与整合，探索潜在而非确定机制。

PCOS妊娠期的激素与代谢特征：正常妊娠需要协调内分泌、代谢、心血管和免疫适应。胎盘作为重要内分泌器官释放激素。健康妊娠中胰岛素敏感性动态变化及母体雄激素生理性升高伴有补偿和保护机制。PCOS女性中，这些妊娠生理变化叠加于既存高雄激素、AMH升高、胰岛素抵抗和代谢异常，并可能伴PRL调节改变。健康妊娠中总睾酮（T）和雄烯二酮（A4）随孕周增加，胎盘芳香化酶CYP19A1将A4和T转化为雌酮和雌二醇。PCOS高雄激素与卵巢类固醇生成失调、黄体生成素（LH）和胰岛素信号增强有关。PCOS女性孕前T和A4较高，孕期差异多从中孕显现并持续至晚孕，部分研究报告游离雄激素指数（FAI）更高，胎盘芳香化酶活性可能降低。AMH在健康妊娠中逐渐下降，而PCOS早孕期仍较高。PCOS女性空腹胰岛素和稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）更高，高胰岛素血症可增加卵巢雄激素并降低性激素结合球蛋白（SHBG）。PRL在健康妊娠中随孕周增加，PCOS早孕PRL调节可能改变。总体而言，PCOS妊娠是正常生理变化叠加异质病理背景，部分内分泌参数轨迹改变或持续升高，并受肥胖、表型、胎儿性别、受孕方式和孕周影响。

NVP的激素与代谢特征：NVP与HCG、甲状腺激素和肠源性食欲调节物相关。HCG时间模式与NVP症状平行，较高HCG与更严重症状相关，HG女性HCG通常更高。HCG与促甲状腺激素（TSH）结构相似，可交叉刺激甲状腺。HG常表现生化甲亢，游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）和游离甲状腺素（FT₄）升高、TSH抑制，但甲状腺功能障碍是否独立关联NVP严重程度尚不确定。肠源性食欲激素通过肠–脑轴维持能量平衡，HG中该平衡紊乱：ghrelin降低，胰多肽（PP）和肽YY（PYY）升高，PP可识别较高比例HG病例。雌激素可能通过影响胃肠平滑肌参与NVP。NVP涉及多种激素系统，并与PCOS内分泌代谢特征存在重叠。

PCOS与NVP易感性之间的机制联系：PCOS与NVP内分泌特征不同，但可能重叠于食欲调节、代谢激素反应、神经内分泌信号和胃肠功能。PCOS既存高雄激素、胰岛素抵抗和代谢紊乱可能改变母体对早孕信号如HCG和GDF15的反应，增加NVP易感性和严重程度。本文从五域综合证据。

神经内分泌信号：5-HT作为敏化轴：5-HT参与食欲、生殖内分泌、胃肠运动和情绪调节，大部分由肠嗜铬细胞产生，少量中枢由色氨酸羟化酶2（TPH2）合成。PCOS中5-HT信号改变，不孕PCOS女性血清5-HT及其代谢物5-羟吲哚乙酸降低，并与LH分泌改变相关。实验提示5-HT对促性腺激素释放激素（GnRH）神经元有双向作用，5-HT2A受体激活可促进GnRH释放，5-HT1A受体激活可抑制。基于间接证据，研究人员提出5-HT敏化模型，即PCOS相关5-HT信号改变可能降低妊娠相关5-HT信号触发恶心呕吐的阈值。NVP中，HG女性血浆5-HT较高，并与妊娠期恶心呕吐专用量化（PUQE）评分正相关。5-HT可通过胃肠和中枢5-HT₃受体触发呕吐，外周激活胃肠5-HT₃受体后经迷走传入至孤束核（NTS），并与最后区或化学感受器触发区及神经激肽-1（NK1）通路互动。PCOS基线5-HT较低而NVP中5-HT活性增加并不必然矛盾，长期低5-HT暴露可能改变受体表达或敏感性，使PCOS女性对妊娠相关5-HT变化反应更强。

胎盘源性因子：GDF15和IGFBP7作为潜在应激反应介质：两者均在早孕升高并与症状严重程度相关。
GDF15：GDF15为转化生长因子-β超家族成员，参与食欲控制、体重调节、糖代谢和炎症。氧化应激可增加卵巢颗粒细胞GDF15表达。PCOS青少年中GDF15较低，可能与脂肪调节受损有关；螺内酯、吡格列酮和二甲双胍可增加循环GDF15，并伴胰岛素抵抗、炎症和异位脂肪改善。孕期循环GDF15主要来自胎儿胎盘单位，通过脑干胶质细胞源性神经营养因子家族受体α样（GFRAL）和转染重排受体酪氨酸激酶（RET）信号介导食欲抑制和恶心呕吐。NVP或HG女性GDF15较高，全外显子测序发现GDF15 rs1058587与HG相关，C等位基因增加风险。GFRAL主要位于最后区和NTS。PCOS相关GDF15稳态和代谢环境改变可能改变母体对GDF15的敏感性，二甲双胍可能修饰该过程，但尚无直接研究。
IGFBP7：IGFBP7为广泛表达的分泌糖蛋白，对胰岛素样生长因子亲和力较低，对胰岛素亲和力较高，主要通过非胰岛素样生长因子依赖途径发挥作用。其结合胰岛素受体并降低激活，可损害下游胰岛素信号并促进胰岛素抵抗。PCOS卵巢颗粒细胞IGFBP7表达增加，与卵巢功能障碍相关，可抑制颗粒细胞增殖、促进凋亡并增加T产生。脱氢表雄酮（DHEA）诱导PCOS小鼠中IGFBP7缺陷可改善动情周期异常并减轻高雄激素，可能通过胰岛素样生长因子1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（IGF-1/PI3K/Akt）通路。NVP中，HG女性约12周血清IGFBP7高于轻症或正常妊娠，24周差异消失。全基因组关联研究提示4q12位点含IGFBP7并与HG风险相关。PCOS常见胰岛素抵抗、低度炎症和氧化应激，可能对GDF15和IGFBP7变化产生更强反应，但该联系尚未直接证实。

食欲与能量平衡：代谢易感性轴。ghrelin和leptin参与食欲、能量代谢和胃肠动力。
Ghrelin：ghrelin主要由胃黏膜分泌，是生长激素促分泌素受体（GHSR）内源性配体。PCOS女性循环ghrelin低于体重匹配对照，并与胰岛素抵抗相关，二甲双胍治疗后可能升高。卵巢表达ghrelin和GHSR-1A，且ghrelin与高雄激素负相关。PCOS女性餐后ghrelin抑制减弱。HG中ghrelin降低，且独立于体质量指数（BMI）。HG常伴负能量平衡和体重下降，PYY和PP可能升高。该模式与PCOS中ghrelin降低和餐后调节受损重叠，可能限制早孕代谢适应性。
Leptin：leptin为脂肪来源激素，反映能量储存，作用于下丘脑，激活阿片黑素原皮质素神经元并抑制神经肽Y/刺鼠相关肽通路。PCOS女性leptin常升高，与BMI、腰臀比和脂肪量正相关，但调整后仍较高。leptin与空腹胰岛素和HOMA-IR正相关，与FAI正相关、与SHBG负相关。NVP中leptin从早孕到中孕的增加减弱。两者调节不同，但PCOS高leptin反映长期代谢失衡，NVP中钝化反应提示能量稳态适应受损。

肠道菌群–内分泌相互作用：炎症–肠–脑轴。肠道菌群参与能量吸收、代谢稳态和免疫调节。PCOS常见肠道菌群失调，表现为α多样性降低、β多样性改变，胰岛素抵抗者更明显。革兰阴性菌如拟杆菌属和埃希菌/志贺菌属增加，产短链脂肪酸（SCFA）菌如毛螺菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属减少，可损害肠屏障、促进全身炎症并扰乱肠–脑信号。脂多糖（LPS）入血后与LPS结合蛋白、分化簇14（CD14）和Toll样受体4（TLR4）作用，释放肿瘤坏死因子-α和白介素-6，导致慢性低度炎症和胰岛素信号受损。高胰岛素血症刺激卵巢雄激素，雄激素又改变菌群。SCFA减少可经G蛋白偶联受体41/43（GPR41/GPR43）影响PYY、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和5-HT释放。NVP尤其HG也见菌群改变，革兰阴性菌富集，部分菌属与HG风险相关。菌群可通过肠–脑轴影响神经内分泌，微生物代谢物刺激肠嗜铬细胞释放5-HT，并经迷走和体液信号影响脑干呕吐通路。但多数观察研究在症状后采样，因果方向不明。

雄激素信号：代谢–神经内分泌反馈环。雄激素由性腺和肾上腺产生，参与性发育、生殖、肌肉维持和脂肪分布。PCOS高雄激素，而母体雄激素变化也与NVP相关。高胰岛素血症刺激卵巢卵泡膜细胞产雄激素，雄激素损害胰岛素受体信号，形成相互加重关系。雄激素过多可影响中枢，PCOS实验模型显示去甲肾上腺素、5-HT和多巴胺降低。孕期较高A4和脱氢表雄酮硫酸盐（DHEAS）与不同孕周NVP症状相关，呕吐评分与总T、游离T和FAI相关，HG中更明显。PCOS和NVP的雄激素信号改变与胰岛素抵抗、炎症和神经递质通路交叉，但尚无研究直接证明雄激素异常介导PCOS女性NVP风险增加。

优势与局限性：本综述综合PCOS与NVP在多域中的潜在机制联系，包括神经内分泌调节、胎盘源性因子、食欲与能量代谢、肠道菌群和雄激素相关通路，较既往聚焦单一激素或通路的研究提供更广视角。PCOS既存内分泌代谢紊乱可能改变早孕适应，增加NVP易感或严重程度。局限包括：直接证据有限，机制框架多基于分别来自PCOS和NVP人群的证据；现有研究多为横断面或观察性，限制因果推断；人群、诊断标准和测量方法异质性可能造成不一致；肠–脑轴和GDF15相关信号虽合理，但未在前瞻纵向或多组学研究中验证。

结论：本综述从内分泌代谢角度总结PCOS与NVP的可能关联。现有证据提示两病在神经内分泌调节、胎盘因子、能量代谢、肠道菌群和雄激素相关通路存在改变。PCOS长期激素和代谢紊乱可能改变母体对早孕的反应，增加NVP发生可能性和严重程度。但多数证据为间接推断，这些通路目前应视为假设生成性理论机制而非确立因果机制。未来应评估候选通路和标志物与NVP发生及严重程度的关系，识别独立预测因子，指导风险分层；并研究孕前优化可改变内分泌代谢异常能否降低NVP风险或严重程度。对PCOS孕妇的靶向监测应结合既存内分泌代谢异常和NVP症状进展，关注血糖、症状严重程度、体重和营养摄入变化，以及症状加重时水电解质状态。尤其需要从孕前至早孕的前瞻性纵向研究，描述5-HT、GDF15、IGFBP7、食欲与能量平衡激素、肠道菌群特征和雄激素相关指标的时间模式、预测价值及临床适用性。