发育与疾病中的常染色体随机单等位基因表达

《Current Opinion in Genetics & Development》：Autosomal random monoallelic expression in development and disease

常染色体随机单等位基因表达（aRME）是指常染色体基因的父源或母源等位基因中的其中一个或两个在个体细胞中随机表达，导致在同基因型群体中出现等位基因异质性。随着越来越多的证据支持在不同生物系统中观察到aRME的现象，理解其功能意义已成为当务之急。近期的研究开始阐明aRME在发育、疾病和进化中的作用。值得注意的是，aRME可能有助于早期发育过程中的细胞可塑性和细胞命运转变，同时也影响着免疫、心脏、神经和衰老相关疾病中的表型变异性、适应性及疾病预后。与此同时，正在进行的研究不断加深我们对调控aRME分子机制的理解。在本综述中，我们详细阐述了aRME的这些方面。

章节摘要

常染色体随机单等位基因表达

二倍体生物体中的大多数基因来自父源和母源两个等位基因的表达。然而，过去几十年的研究发现了许多例外情况。随机单等位基因表达（RME）的首个证据来自玛丽·莱昂（Mary Lyon）关于随机X染色体失活（XCI）的假说，即在雌性细胞中随机沉默一条X染色体，以实现XX雌性之间X连锁基因的剂量补偿 [1]。随后的研究记录了

研究常染色体随机单等位基因表达的方法

在生物系统中，亲本等位基因上的单核苷酸多态性（SNPs）有助于区分来自母源和父源等位基因的基因表达，从而促进等位基因特异性分析。为了研究克隆型aRME基因，常规进行多个单细胞来源的克隆群体的等位基因特异性RNA测序，以评估同基因型克隆间的等位基因表达模式 11, 15, 16••, 17••。克隆条形码等技术通过在

发育过程中的常染色体随机单等位基因表达

在早期发育过程中，多种细胞类型以时空方式依次出现，最终协调组织、器官和器官系统的形成 [29]。然而，此类多样化细胞状态出现的分子机制仍不完全清楚。一项开创性研究利用等位基因特异性单细胞RNA测序揭示，小鼠着床前胚胎中存在约12–24%的动态aRME [10]。值得注意的是，小鼠原肠形成前胚胎的多个谱系（内胚层、胚外

疾病中的常染色体随机单等位基因表达

除早期发育外，aRME也在来自成人组织的细胞中被观察到 [14]。越来越多的证据表明，aRME在细胞命运决定 12, 15, 32、细胞多样性 [33]、适应性和表型变异性 14, 31 中可能发挥作用。这意味着aRME基因在发育之外的生理过程中也发挥着重要作用，而其失调可能与病理结果相关。

表型多样性与适应中的常染色体随机单等位基因表达

营养物质吸收、药物抗性、病原体防御以及对环境信号响应的表型变异性在所有生物体中普遍存在。在非遗传表型调控因子中，RME已成为哺乳动物表型变异性的潜在候选机制 14, 46, 47。RME产生的细胞多样性可导致同一群体内个体之间显著的表型差异。例如，在新世界猴类中，色觉多态性

常染色体随机单等位基因表达的分子基础

aRME日益增长的生物学意义使得理解其机制基础以推导因果关系成为当务之急，因为迄今为止大多数研究仍主要停留在相关性层面。XCI [49] 和嗅觉受体基因 50, 51, 52 的研究提示了表观遗传机制在维持等位基因选择中的作用，凸显了表观遗传调控因子的重要性。事实上，在单等位基因

结论

综上所述，不断积累的证据支持aRME基因与发育、疾病易感性、进化、衰老和表型变异性相关联。这些新兴的启示推动了阐明aRME底层机制原理的努力。与此同时，在不同物种中采用等位基因分辨实验系统开辟了从进化角度研究RME的新机遇 31, 58, 59, 60。单细胞和多模态技术的进步

CRediT作者贡献声明

Harshada Jadhav：概念设计，初稿撰写。Srimonta Gayen：指导监督，审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。

致谢

H.J.感谢总理研究奖学金（PMRF-ID：0201897）对其博士研究的资助。本研究得到了印度生物技术部（DBT）（BT/PR49796/MED/97/644/2023）、印度政府研究基金会（ANRF）（CRG/2022/008605）的资助。图文摘要和插图由BioRender制作。Gayen, S. (2026) https:// BioRender.com/0im4x66。本文使用Grammarly进行拼写和语法检查。

Harshada Jadhav｜Srimonta Gayen