肽介导CRISPR递送从体外到体内的演进：生理屏障与工程化突破

《Current Opinion in Chemical Biology》：Peptide-mediated CRISPR delivery: From dish to bloodstream

基于 CRISPR 的治疗手段发展迅速，但临床转化仍受限于递送技术。病毒载体和脂质纳米颗粒（LNPs）等标准载体在载货容量、免疫原性和组织靶向性方面面临挑战。肽介导的递送平台提供了一种高度可调节的非病毒替代方案。这些化学定义的序列具有独特的模块化特性：它们足够小，可穿透致密组织，合成成本低廉，并且可以逐残基重新设计。在细胞培养中，肽平台能有效与标准电穿孔技术竞争，在人源原代细胞中实现高编辑效率，同时显著提高细胞活力。尽管在体外取得这些成功，但将肽介导的递送体内转化引入了生理屏障。当通过组织注射体内引入时，肽递送的 CRISPR 编辑器必须应对比培养皿中单纯的细胞进入和内体逃逸更多的屏障。它们通常只能达到中等编辑效率，但这仍可能产生治疗益处。对于系统性递送，更脆弱但瞬时的核糖核蛋白（RNP）复合物面临肝清除、吞噬捕获和蛋白冠干扰——这些障碍正推动向工程化纳米组装体和 mRNA/DNA 货物替代方案的转变。本综述概述了基于肽的 CRISPR 递送从细胞培养到局部和系统性体内应用的演变，评估了生理边界，并强调了解决这些边界所需的工程途径。展望未来，肽介导递送的下一个十年必须协调临床转化的保守需求与激进的化学创新。为了进步，该领域必须超越定性读出，并将孤立的进步整合为单一的、针对强大体内效力而设计的统一载体。通过系统性地结合这些化学创新，工程化肽可能会克服病毒和 LNPs 的限制，为系统性 CRISPR 递送提供一个真正多用途的平台。

Alzbeta Ressnerova|Ross C. Wilson