生化植物保护产品监管减试框架的三案例验证：面向人类健康与环境风险评估的分级测试方案

《Environment International》：Reduced regulatory testing of biochemical plant protection products: an evaluation using three case studies

　　

生化植物保护产品（biochemical plant protection products, BiochemPPP）因通常具有较优的安全谱和快速环境降解特性，正越来越多地用于植物保护策略；目前在欧洲其与常规合成化学农药适用相同庞大数据要求。研究人员开发了 BiochemPPP-STAS 框架，用以考虑生化物质差异并提出缩减与触发式资料要求。研究人员通过三个案例物质——赤霉酸（gibberellic acid, GA3）、Willaertia magna C2c Maky 裂解物（LWm）和茶树油（tea tree oil, TTO）——基于监管机构评估资料进行回顾性评估，比较 BiochemPPP-STAS 与传统资料要求下的人体健康与环境风险评价结果。结果显示：该框架能充分识别危害特征并推导与传统完整资料包相近的参考值（reference values），同时显著减少资源尤其是脊椎动物试验；GA3 与 LWm 基础数据集即可表征毒性并支持低风险结论，TTO 则在基础研究中提示生殖毒性信号并触发高阶试验，体现分级方法响应性；参考值定量差异小且不改变监管结论，环境评估基础数据也能捕获生态毒理关切，与全数据集结论无实质不同。尽管案例数有限，结果作为概念验证支持 BiochemPPP-STAS 的科学适用性。

研究背景方面，生化植物保护产品（biochemical plant protection products, BiochemPPP）因安全谱较优、作用模式靶向、环境降解快而受关注，但在欧盟植物保护产品（plant protection products, PPP）法规（EC）No 1107/2009 下仍与常规合成化学品适用“一刀切”资料要求。CropLife Europe 2024 年调查显示，67% 企业放弃部分生化物质注册，主因包括资料要求不清或过度、审批周期长、结果可预测性低，且现有危害基评估未充分考量人体与环境对天然存在化合物的暴露。为此，国际生物防治制造商协会提出决策树，CropLife Europe 提出 BiochemPPP-STAS（Scheme for Safety Testing and Assessment of Biochemicals）这一基于问题表述、分级、个案化、可触发追加试验的框架。本研究以三个公开 RMS/EFSA 评估物质为例，验证“减试但不漏危害、不误监管结论”是否可行。论文发表于《Environment International》。

关键技术方法上，研究人员选取 GA3、LWm、TTO 三个具不同化学性与作用模式的物质，其完整 RMS（Rapporteur Member State）与 EFSA（European Food Safety Authority）评估文件来自 Open EFSA 门户；GA3 资料由 European Gibberellin Task Force 相关企业授权使用，LWm 由 AMOEBA SA 授权，TTO 由相关企业授权。方法为将各物质现有资料与 BiochemPPP-STAS 基础集比对，先按基础集得出分类与标签（C&L）及参考值，再在基础集触发条件下纳入高阶研究，最后与 EFSA/RMS 全数据集结论做定性与定量比较。

研究结果部分，3. Gibberellic acid 中 3.1.1 GA3 ? toxicology and metabolism study results 通过文献与 in silico 预测说明 GA3 普遍存在于果蔬，膳食背景暴露高于施药暴露，ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究不被框架强制需要，结论为基础集可满足危害识别。3.2 急性经口毒性基于大鼠 OECD 401 研究，LD₅₀ > 5000 mg/kg bw，不分类。3.3 急性经皮毒性基于大鼠 OECD 402，LD₅₀ > 2000 mg/kg bw，不分类。3.4 急性吸入毒性鼻仅暴露大鼠，LC₅₀ > 4.79 mg/L 空气，不分类。4. Studies with topical application 中 4.1 皮肤刺激 OECD 404 兔试验不刺激；4.2 眼刺激 OECD 405 兔试验不刺激；4.3 皮肤致敏 Magnusson & Kligman 豚鼠试验不致敏，呼吸致敏无结构警报；4.4 光毒性的体外 3T3 NRU（neutral red uptake）OECD 432 无光毒。5. Conclusion on acute toxicity 总结基础集未低估急性与相关局部毒性风险。6. Short-Term toxicity 与 7. 90-day oral toxicity 显示 SD 大鼠 90 天饲喂 OECD 408 在 50000 ppm 出现软便、雌鼠 BUN 与肾重升高，NOAEL 10000 ppm（雄 550、雌 720 mg/kg bw/d）。8. Conclusion repeated-dose toxicity 认为一例 90 天研究足以支撑 STOT（specific target organ toxicity）判定。9. ? genotoxicity 中 Ames（OECD 471）阴性，体内小鼠微核（OECD 474）阴性；10 节结论为基础集遗传毒性资料充分。11 节长期与致癌性因无遗传毒性及增殖性病变不触发，小鼠 18 月研究也非致癌。12. ? reproductive toxicity 中大鼠产前发育 OECD 414 NOEL 1000 mg/kg bw，两代研究亲代 NOAEL 767 mg/kg bw/d，EFSA 重评后子代 LOAL 3000 ppm（233 mg/kg bw/d）；框架仅需大鼠 OECD 414 即可。13 与 14 节神经毒性和内分泌干扰（endocrine disruption, ED）无触发依据；人类健康参考剂量取 90 天研究 391 mg/kg bw/d，与全数据集结论在监管上无差异。

非靶标物种部分，16. Birds 中鸭与鹌鹑急性经口 LD₅₀ > 2000–2250 mg/kg bw，短期饲喂 LC₅₀ > 904–1509 mg/kg bw/d；框架以急性值外推慢性，不要求鸟类繁殖试验。17. Effects on aquatic organisms 中虹鳟 96 h LC₅₀ > 112 mg/L，早期生活史 OECD 210 NOEC 11 mg/L 但框架不触发；log P_ow 0.72 无生物富集。18 节非哺乳动物 ED 的 FSTRA（OECD 229）与 AMA（OECD 213）显示无相关不良效应。19–20 节 Daphnia magna 48 h EC₅₀ 76 mg/L、21 d 繁殖 NOEC 3 mg/L（类似物 GA4/GA7），框架仅在难降解且急性 EC₅₀ < 1 mg/L 时触发慢性。21 节藻类 ErC₅₀ 24.7 mg/L，浮叶植物 Lemna minor 生长效应达百毫克级，因 GA3 为植物生长调节剂故 macrophyte 研究被触发。22–23 节蜜蜂接触/经口 LD₅₀ > 25 与 >100 μg a.s./bee，因花期暴露可触发慢性蜂试验。24 节蚯蚓 56 d 繁殖 NOEC 250 mg a.s./kg dw soil；25 节土壤氮转化无显著影响；26 节陆生植物出苗与长势研究因影响生长被要求。28 节污水微生物 3 h EC₅₀ > 100 mg/L。29–30 节环境归趋中 GA3 非“易生物降解”但田间/实验室好氧土壤 DT₅₀ < 0.5 天，K_foc 0.9–29.7，弱吸附、潜在迁移。

讨论与结论部分，研究人员指出 BiochemPPP-STAS 以问题表述与分级触发为核心，基础集可识别 GA3、LWm 危害并支持低风险，TTO 基础集能提示生殖毒性信号并触发高阶试验，证明框架具响应性；人健参考值与全数据集差异小、不改变 C&L 与风险结论，生态端点除鱼类/溞类慢性外推略有保守或偏差（如溞慢性 3 vs 7.6 mg/L，约 2.5 倍）但不具监管意义。环境归趋上基础集加条件研究可替代大量常规试验。结论译文为：对于三种案例物质，BiochemPPP-STAS 充分识别了危害谱并支持了与传统完整常规资料包相近的参考值推导，同时大幅减少资源尤其动物试验；GA3 与 LWm 基础数据集足以表征毒性并得出低风险结论，TTO 基础研究发现生殖毒性信号并触发高阶试验，体现分级方法敏感性；参考值定量差异小且不改变监管结果，环境安全评估与全数据集无不同；尽管受案例数限制，本发现作为概念验证支持 BiochemPPP-STAS 的科学充分性。