《Food Bioscience》：Food-Derived Crocetin Alleviates Insulin Resistance by Targeting PGAM1 and Modulating the JNK/GLUT4 Signaling Pathway
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•食物来源的藏红花素可改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖和脂质代谢。•PGAM1是胰岛素抵抗HepG2细胞中一个关键的藏红花素响应代谢酶。•PGAM1调控JNK磷酸化和GLUT4表达。•藏红花素作为靶向PGAM1的生物活性物质，与功能性食品开发相关。引言糖尿病是一种以持续性高血糖为特
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食物来源的藏红花素可改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖和脂质代谢。
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PGAM1是胰岛素抵抗HepG2细胞中一个关键的藏红花素响应代谢酶。
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PGAM1调控JNK磷酸化和GLUT4表达。
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藏红花素作为靶向PGAM1的生物活性物质，与功能性食品开发相关。
引言
糖尿病是一种以持续性高血糖为特征的慢性代谢疾病，由高胰岛素分泌不足、胰岛素作用受损（胰岛素抵抗）或两者共同作用引起(Cui & Li, 2025; Entuc et al., 2026; Ghazaly et al., 2025)。胰岛素抵抗是2型糖尿病发展的核心事件，与炎症激活、氧化应激失衡以及葡萄糖和脂质代谢紊乱密切相关。TNF-α和IL-6等炎症介质的过量释放可干扰胰岛素信号，而氧化应激则可损伤胰岛素受体及下游信号分子(Dong et al., 2024; Entuc et al., 2026)。
从食品生物科学的角度看，阐明食物来源生物活性化合物的分子靶点对于开发针对代谢健康的功能性食品和膳食策略具有重要意义，因为此类证据将食品相关植物化学物与细胞代谢调控及与健康相关的生理结局联系在一起。
参与糖酵解和糖异生的关键酶是葡萄糖摄取、利用、储存和产生的核心调控因子(Shah & Wondisford, 2023)。因此，这些酶的异常表达或活性是连接葡萄糖代谢功能障碍与胰岛素信号受损的重要分子事件(Kabeer et al., 2024; Rabbani & Thornalley, 2023)。这些异常直接降低葡萄糖的摄取、利用和糖原合成，形成恶性循环，加速2型糖尿病的进展(Burchfield et al., 2025; Galicia-Garcia et al., 2020)。
在参与葡萄糖代谢的酶中，磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）催化3-磷酸甘油酸向2-磷酸甘油酸的可逆转化，在维持糖酵解通量中发挥重要作用。PGAM1的异常表达或活性可改变糖酵解代谢并重塑细胞代谢状态(Mikawa et al., 2020)。代谢、氧化和内质网应激是JNK激活的已知上游刺激因子(Ren et al., 2021)。持续的JNK激活与胰岛素反应受损及葡萄糖代谢功能障碍密切相关。这些观察提示，PGAM1相关的代谢扰动可能通过应激响应信号通路间接促成胰岛素抵抗；但它们并未确立PGAM1与JNK之间的直接相互作用。
藏红花素是一种与富含藏红素的食品和药用植物材料相关的生物活性开链类胡萝卜素，包括番红花和山银花果实。从功能性食品的角度看，藏红花素具有吸引力，因为它将植物来源的膳食生物活性物质与明确的代谢结局联系起来。先前的研究表明，藏红花素具有抗氧化、抗炎、调脂和增敏胰岛素的作用，并能改善葡萄糖和脂质代谢异常(Yaribeygi et al., 2019)。然而，尽管这些代谢益处已被确立，但负责藏红花素增敏胰岛素作用的具体细胞内代谢靶点及其下游信号后果仍不完全清楚。
在本研究中，我们建立了高脂饮食/链脲佐菌素诱导的2型糖尿病小鼠模型和氨基葡萄糖诱导的胰岛素抵抗HepG2细胞模型。我们评估了藏红花素对体内葡萄糖和脂质代谢、胰岛素抵抗和肝脏损伤的影响，并在体外表征了其调节细胞葡萄糖代谢及JNK/GLUT4通路的作用。采用PGAM1功能获得和功能缺失方法、分子对接以及CETSA，我们进一步考察了PGAM1是否对藏红花素的代谢效应作出贡献，以及PGAM1相关的代谢改变是否可能间接影响JNK信号和GLUT4表达。
章节摘要
实验动物
雄性C57BL/6小鼠购自辽宁长生生物科技有限公司。所有小鼠饲养于无特定病原体动物设施中，环境温度为22 ± 2 °C，相对湿度为55 ± 10%，光照/黑暗周期为12小时/12小时。所有动物程序均经伦理委员会审查并批准（批准号：HUSOM2025-035），并遵循机构动物护理和使用指南进行。
样品来源
藏红花素（反式藏红花素；CAS No. 27876-94-4；纯度≥98%；货号：HY-N2072）
藏红花素改善2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗和肝脏损伤
在模型建立过程中，与对照组相比，高脂饮食/链脲佐菌素组小鼠体重显著降低，空腹血糖水平明显升高（P < 0.001），表明2型糖尿病成功诱导（图1A和B）。治疗后，藏红花素和二甲双胍治疗组小鼠体重逐渐恢复，而空腹血糖水平显著降低（P < 0.001；图1C和D）。OGTT和ITT结果进一步显示，藏红花素，尤其是中剂量，可显著
讨论
在本研究中，采用高脂饮食/链脲佐菌素诱导的小鼠模型来模拟2型糖尿病的关键代谢特征，包括胰岛素抵抗、高血糖、糖耐量受损和脂质代谢失调(Thi Thu Nguyen et al., 2025)。模型对照组的空腹血糖水平高于11.1 mmol/L，OGTT和ITT曲线下面积值升高，胰岛素敏感性指数异常，胰岛素抵抗标志物升高，证实模型成功建立。藏红花素处理可显著降低空腹血糖、餐后血糖和OGTT
结论
本研究证明，食物来源的开链类胡萝卜素生物活性物质藏红花素可改善2型糖尿病小鼠的葡萄糖和脂质代谢紊乱并缓解胰岛素抵抗。在机制上，藏红花素似乎作用于PGAM1并调节PGAM1相关的JNK/GLUT4信号。然而，藏红花素与PGAM1结合的精确生化后果，包括其对PGAM1酶活性的潜在影响，仍有待进一步研究。这些发现提供了一个明确的分子靶点，并
CRediT作者贡献声明
康文怡：论文撰写——审阅与编辑，监督，资金获取。张宇：论文撰写——初稿，可视化，数据整理。史文峰：可视化，数据整理。韩晶：可视化，软件。赵超：资源，方法学。朱依霖：可视化，软件。梁振华：资源，方法学
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经河南大学动物伦理委员会批准（批准号：HUSOM2025-035）。
利益冲突声明
我们声明，我们与可能不当影响我们工作的个人或组织不存在财务或个人关系。我们对任何可能被视为影响本手稿所呈现立场或其评审的产品、服务或公司没有专业或个人利益。
伦理批准
所有动物实验程序均经相关机构伦理委员会审查并批准（批准号：HUSOM2025-035），并遵循机构实验室动物护理和使用指南进行。
竞争性利益
作者声明，他们没有已知的可能影响本手稿所报告工作的竞争性财务利益或个人关系。
资金支持
本研究得到国家重点研发计划（2022YFF1100300）、中原创新领军人才（264200510055）以及河南省中央引导地方科技发展资金（Z20251831039）的支持。
数据可用性
支持本研究发现的数据可向通讯作者合理请求获取。
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致谢
本研究由国家重点研发计划（2022YFF1100300）、中原创新领军人才（264200510055）以及河南省中央引导地方科学技术发展资金（Z20251831039）支持。
张宇|史文峰|韩晶|朱依霖|梁振华|赵超|康文怡
