《Food Bioscience》：Diversified protein nutrition drives neuro-metabolic and genetic signatures, scaffolding enhanced cognition via gut-brain resilience
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•通过MPI调控的菌群-肠-脑轴增强应激认知韧性•MPI通过蛋白质协同作用逆转CUMS诱导的焦虑和记忆缺陷•qRT-PCR显示更高水平的抗氧化剂减轻了神经炎症和氧化应激•MPI促进氨基酸和短链脂肪酸（SCFA）的生成，助力菌群介导的神经保护•MPI保护突触超微结构并提升神经递
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通过MPI调控的菌群-肠-脑轴增强应激认知韧性
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MPI通过蛋白质协同作用逆转CUMS诱导的焦虑和记忆缺陷
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qRT-PCR显示更高水平的抗氧化剂减轻了神经炎症和氧化应激
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MPI促进氨基酸和短链脂肪酸（SCFA）的生成，助力菌群介导的神经保护
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MPI保护突触超微结构并提升神经递质水平，以改善认知功能
引言
认知能力是生活质量的重要组成，并在人的一生中不断变化。其在儿童和青少年时期迅速扩展，成年期趋于平稳，随后在晚年逐步衰退，这一轨迹主要归因于神经萎缩和与年龄相关的神经退行性变（Gilmore等人，2018；Du等人，2024；Zhang等人，2025）。许多研究指出，遗传因素、生活方式选择（体育锻炼和饮食）以及环境因素（压力、社会经济地位和教育）是认知发展与衰退的原因（Mollon等，2018；Dominguez等，2021）。营养日益被视为神经健康的重要调节因素和精神障碍的预防性因素。实验和流行病学研究表明，饮食模式以及特定宏量营养素的组成对于维持认知完整性至关重要（Ekstrand等，2020；Charbit等，2025）。具体而言，膳食蛋白质及其组成氨基酸对神经发生、突触可塑性以及减缓神经精神功能衰退都必不可少（Pettoello-mantovani等，2025）。新兴研究表明，蛋白质摄入量与认知表现之间存在正相关，这归因于必需氨基酸的供给以及蛋白质作为肠道菌群发酵底物的作用（Decline等，2022；Wu等，2022；Qi等，2023）。尽管最近的研究强调了蛋白质来源（无论来自动物还是植物）如何差异性影响神经发育（Romanenko等，2021；Gao等，2022），但混合蛋白质基质的潜在协同效应仍几乎未受到探讨。
应激是对感知威胁的基本生理反应；然而，急性应激通常具有适应性，而慢性暴露会对认知领域产生不良影响，尤其是学习和记忆（Speranza等，2024；Panjwani等，2025）。此外，应激还会影响神经发生，减少成年海马细胞增殖（Surget & Belzung，2022）。慢性不可预见的轻度应激（CUMS）通过靶向海马，是抑郁和焦虑等神经精神障碍的主要驱动因素（Li等，2020；Berding等，2023）。啮齿类动物模型表明，CUMS会引发显著的海马结构和功能退化，其特征包括树突萎缩、突触重塑以及脑源性神经营养因子（BDNF）和双管蛋白（DCX）等关键神经可塑性标志物的耗竭（Dominguez等，2021；Chen等，2023a）。此外，CUMS诱导的慢性应激还会加速神经退行性过程，包括老年斑沉积和神经元损伤，这些因素共同导致认知障碍（Ekstrand等，202；He等，2025）。尽管目前已有关于蛋白质在早期发育中认知功能作用的知识，但不同蛋白质饮食影响认知的机制，尤其是与慢性应激相关的机制，仍知之甚少。这一知识空白至关重要，因为早期生命营养是认知能力和心理健康的关键决定因素，并可应用于预防神经发育障碍和减少认知损伤（Geertsema等，2025）。
为了阐明膳食蛋白质分离物如何赋予机体对抗应激所致认知衰退的韧性，必须考虑菌群-肠-脑轴（MGB），这是一个整合了迷走神经、免疫信号和神经内分泌通路的单向通信网络（Martín-monz等，2022；Talebi等，2023）。膳食组成是该轴的强力调节因素；包括纤维和蛋白质在内的特定底物可促进共生菌增殖，这些菌可产生具有神经活性的短链脂肪酸（SCFA）（Bear等，2020）。相反，在脆弱发育期经历CUMS会引发菌群失调，其特征为SCFA合成减少以及全身和中枢炎症的同步增加。此类紊乱对海马依赖型记忆尤其有害（Tung等，2023；Dhyani等，2024）。目前尚不清楚单一蛋白质来源或混合蛋白质分离物（MPI）能否协同恢复微生物代谢物谱，从而提供优于CUMS诱导认知衰退的神经保护。
因此，本研究旨在探索膳食蛋白质分离物在关键神经发育期间对幼年小鼠认知发展的影响。我们特别考察了这些效应是否由CUMS诱导的早期生命应激所介导。一个主要目标是确定反映多样化饮食模式复杂性的MPI饮食，是否相比于单一来源分离物能赋予更优越的神经认知韧性。为确定其潜在机制，我们进行了多种分析，包括行为表现、神经化学分析（HPLC）、肠道菌群衍生代谢物的定量分析（通过GC-MS检测SCFA）、突触可塑性和神经炎症（BDNF、突触素、PSD-95、IBA1和GFAP），以及全身炎症和氧化应激（TNF-α、IL-6、SOD、MDA、CAT、GSH-PX）。通过将菌群-脑轴纳入SCFA分析，本研究将为膳食蛋白质如何通过直接营养神经作用和间接菌群介导的机制支持认知韧性提供新的证据。此外，本研究还将是首次探讨早期生命应激期蛋白质分离物对认知和神经生物学效应影响的研究。
各部分内容摘要
动物实验程序
雄性ICR小鼠（3周龄）购自西安汇氏（中国河南）。它们被饲养在受控环境中，昼夜周期为12小时（晚8点至早8点），温度维持在20 ± 2°C，相对湿度为55 ± 5%。小鼠饲养在通风笼中，自由取食标准饲料和饮水。经过1周适应期后，所有小鼠被随机分为两个主组（每组12只）：(1) 正常对照组（-CUMS），和(2) 慢性不可预见的轻度应激组
应激诱导验证（CUMS模型）
每日慢性应激处理有效导致了显著的焦虑相关行为（OFT）、认知能力紊乱（NOR和MWM）以及抑郁样行为（SPT）（图1）。本实验施加的所有干扰因素（应激原）均展示于图1a。此外，应激小鼠（+CUMS）的体重也低于正常组（-CUMS）（图1b）。在OFT中，应激小鼠在中央区停留时间较短，表明焦虑水平增加（图1c）。在NOR期间
讨论
慢性应激与认知、学习和记忆具有高度相关性，尤其是在敏感的生长期经历时更为如此（James等人，2023）。越来越多的证据表明，特定的膳食干预具有神经保护效应，主要基于动物研究。然而，多样化蛋白质分离物对与应激相关的认知障碍具有神经保护效应的机制仍不清楚。因此，我们旨在探索膳食蛋白质
结论
我们的研究得出了众多重要发现，支持在慢性应激情况下，MPI饮食补充相比FPI、BPI、GPI和BD在认知优势方面的菌群-肠-脑轴机制。在CUMS作用下，MPI饮食在行为上表现出显著改善，并通过TEM揭示的海马神经元结构改善予以支持，其中包括海马BDNF、DCX、PSD-95和SYP表达的升高。此外，MPI饮食增强了
CRediT作者贡献声明
Sundas Hina：撰写–原稿，调查，数据整理。Shahid Mahmood：数据整理。Wupeng Ge：监督，资源，项目管理。Shangchen Fu：数据整理。Liu Mengjia：软件。Zhi Cao：软件。Wang Long：软件，数据整理。Saddam Mustafa：方法论。Xianglin Zhang：软件，数据整理
未引用参考文献
Barrio et al., 2022; Chen et al., 2023; Daníelsdóttir et al., 2024; Dobrowolski et al., 2022; Ekstrand et al., 2021; Fourie et al., 2017; Franks et al., 2023; Fujii et al., 2024; Gao et al., 2023; Hajjar et al., 2018; Huang et al., 2023; Liu et al., 2023; Marin et al., 2017; Sakurai et al., 2023; Sharma et al., 2023; Wang et al., 2022; Wu et al., 2022; Yang et al., 2020; Yao et al., 2024; Zhao et al., 2023.
伦理声明
本研究遵循ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究获得了西北农林科技大学动物伦理委员会的批准。（批准编号：IACUC2025-0520）
数据可用性声明
本研究生成和分析的数据集可从通讯作者处合理请求获取。
伦理审批
本研究发现遵守实验动物管理和使用的法规，并获得了西北农林科技大学动物伦理委员会的批准（协议编号：IACUC2025-0520）。
利益冲突
作者确认，他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些因素可能会看似影响本研究中呈现的工作。
资金
本研究由以下资助机构提供资助：浓缩绵羊乳清蛋白WPC80的营养功能评价（K4050424467）；婴幼儿成长配方山羊奶粉的配方优化及其科学评价（K4050422414）；富含免疫活性蛋白的冷冻山羊乳产品的研发与示范（K4050425191）；增强AD钙奶配方减轻老年人肌少症的科学依据（K4050425243）等项目提供资助
利益冲突声明
? 作者声明，他们没有任何已知的竞争性财务利益或个人关系，这些因素可能会看似影响本论文中报告的工作。
Sundas Hina | Saddam Mustafa | Xianglin Zhang | Shangchen Fu | Liu Mengjia | Zhi Cao | Wang Long | Shahid Mahmood | Wupeng Ge
