低水平环境化学混合暴露对异源交配绵羊三代DNA甲基化及生殖表观遗传效应的影响

《PNAS Nexus》：Sex-specific intergenerational epigenetic responses to real-world chemical mixture exposure in an outbred sheep model

确定真实世界中的环境化学物质（EC）暴露是否能在大型异源交配哺乳动物中诱导可遗传的表观遗传修饰，是评估人类暴露组长期发育影响的关键。利用已有的生物固体处理牧场（BS）绵羊模型，我们研究了妊娠期间低水平环境化学物质混合暴露是否能在三代绵羊中引起可遗传的DNA甲基化变化。通过对肝脏、血液和精液进行简化代表性亚硫酸氢盐测序，并结合结构化的谱系控制交配方案，我们发现F1代后代中存在广泛但具有谱系和性别特异性的差异甲基化位点（DML），且在F2代和F3代后代中也可检测到明显的改变。尽管大多数差异甲基化位点仅存在于个别父系谱系或单一世代中，但部分位点在多代中反复出现，并与F3代后代中基因表达的改变相关。F1代公羊精液中多个位点的甲基化水平降低，同时结合精浆分析，发现数种微小RNA的差异表达。然而，这些效应在F2代公羊中的持续性有限，表明其具有世代间效应而非完全跨代效应。综合而言，这些发现表明，复杂的低水平化学暴露可在异源交配物种中引发反复出现的、具有性别二态性的表观遗传反应，但也凸显了区分暴露诱导的遗传效应与遗传调控的甲基化变异之间的挑战。