《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids》：Neuronal fatty acid bioenergetics: An emerging pathway and potential point in convergence in hereditary spastic paraplegias
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成人人脑是一个能量需求极高的器官，约占全身总能量消耗的20%。这一巨大的能量成本支撑着成人脑中约1000亿个神经元持续进行信息处理、传递和存储[1-4]。由于神经元自身能量储备极为有限，其持续处于代谢负担之下，需要神经传递与能量代谢之间紧密协调。数十年来，
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成人人脑是一个能量需求极高的器官，约占全身总能量消耗的20%。这一巨大的能量成本支撑着成人脑中约1000亿个神经元持续进行信息处理、传递和存储[1-4]。由于神经元自身能量储备极为有限，其持续处于代谢负担之下，需要神经传递与能量代谢之间紧密协调。数十年来，大脑如何满足持续神经元活动的能量需求一直是争论的焦点。
尽管大脑表现出相当大的代谢复杂性和适应性（部分通过神经元-胶质细胞偶联实现），但在正常生理条件下，葡萄糖及其下游代谢产物长期以来被视为成人脑的主要能量底物[5-7]（图1）。神经元能量需求由葡萄糖的糖酵解分解以及活动依赖性的神经元-胶质细胞代谢偶联（包括星形胶质细胞来源的乳酸供给）共同支持（图1）。虽然葡萄糖也是胶质细胞的主要能量底物，但星形胶质细胞和少突胶质细胞表现出相当大的代谢灵活性，能够进行脂肪酸氧化（fatty acid oxidation，FAO）——这一通路传统上被认为在神经元中受限或缺失（图1）。
脂质组学和代谢 profiling 技术的进展为神经元脂质和能量稳态提供了新的见解。近期研究表明，神经元的生物能量图谱可能比传统认识更为多样，新出现的证据表明，除葡萄糖及其下游代谢产物外，神经元在生理条件下以及高活动期能够动员并氧化脂肪酸[8-11]（图2）。然而，FAO对大脑神经元能量产生的定量贡献，以及其相对于已确立能量底物的重要性，仍未被完全理解。因此，理解脂质代谢对神经元和大脑能量稳态的贡献是神经科学的一个新兴领域。在本迷你综述中，研究人员讨论了神经元脂肪酸生物能量学的最新进展，并探讨其失调如何可能促成遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraplegias，HSPs）中的神经退行性变。
论文解读文章
一、研究背景与问题
成人人脑是全身能量消耗最高的器官之一，约占总体能量消耗的20%，支撑约1000亿神经元持续进行信息处理与传递。由于神经元自身能量储备极为有限，其代谢活动高度依赖血液中持续供应的氧气和葡萄糖。长期以来，葡萄糖及其下游代谢产物被视为成人脑在正常生理条件下的主要能量底物，神经元能量需求主要由糖酵解以及活动依赖性的神经元-胶质细胞代谢偶联（包括星形胶质细胞来源的乳酸供给）支持。然而，传统观点认为神经元缺乏脂肪酸氧化（FAO）能力，这一认知主要基于离体线粒体制备研究或与星形胶质细胞等高FAO能力细胞类型的比较，未充分考虑神经元活动状态或内源性脂肪酸动员的贡献。此外，神经元在正常生理条件下被认为基本不含脂滴（lipid droplets，LDs），三酰甘油（triacylglycerols，TAGs）因此未被视作神经元能量稳态的重要贡献者。
近年来，脂质组学和代谢分析技术的进步为神经元脂质和能量稳态提供了新见解。新出现的证据表明，神经元不仅能够储存脂肪酸，还能从内源性脂质储备中动员脂肪酸、从细胞外和胶质细胞来源获取脂肪酸，并在正常生理条件及神经元活动增强时氧化脂肪酸以支持能量产生。然而，FAO对神经元能量产生的定量贡献及其相对重要性仍未被完全理解。理解脂质代谢对神经元和大脑能量稳态的贡献，已成为神经科学的新兴领域。
二、研究内容与结论
本迷你综述聚焦于神经元脂肪酸生物能量学的最新进展，并探讨其失调如何促成遗传性痉挛性截瘫（HSPs）中的神经退行性变。HSPs是一组异质性遗传疾病，以长皮质脊髓轴突的长度依赖性退行性变为特征，导致进行性下肢痉挛和无力，全球患病率约为每10万人3-4例，涉及超过80种不同的遗传亚型（SPG）。研究人员提出，内质网（ER）-脂滴-线粒体代谢轴的破坏可能代表连接遗传上不同的SPG亚型与神经元生物能量障碍的共同下游机制。该假说的核心在于：ER、LDs和线粒体构成相互连接的代谢轴，协调脂肪酸储存、动员和氧化与线粒体能量产生之间的平衡，而这一平衡的破坏可能构成多个HSP亚型中神经元生物能量衰竭与细胞器异常之间的交汇点。
三、主要关键技术方法
研究人员主要采用了以下关键技术方法：脂质组学与代谢组学分析技术，用于表征神经元脂肪酸谱和能量代谢状态；基于呼吸测定法和基因编码比率型ATP传感器的功能代谢分析，用于定量评估FAO对线粒体ATP产生的贡献；遗传性动物模型（包括Ddhd2基因敲除小鼠和果蝇蘑菇体神经元模型），用于研究脂肪酸动员和氧化的生理功能；以及患者来源干细胞和类器官模型，用于验证疾病机制和评估治疗干预效果。
四、研究结果
（一）葡萄糖是神经元能量的主要燃料来源
研究人员指出，神经元主要通过糖酵解代谢葡萄糖，产生丙酮酸、NADH和ATP。丙酮酸随后进入线粒体，经丙酮酸脱氢酶转化为乙酰辅酶A（acetyl-CoA），进入三羧酸（TCA/Krebs）循环并通过氧化磷酸化（OXPHOS）支持ATP产生。在代谢需求增加或葡萄糖可用性降低的条件下，神经元可利用替代能量底物，包括半乳糖、谷氨酸、乳酸和酮体。星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）模型表明，神经元在代谢应激期间通过活动诱导的星形胶质细胞糖酵解和乳酸产生来满足能量需求。
（二）神经元脂肪酸β-氧化支持能量稳态、学习与记忆
研究人员通过多种实验证据证明，神经元不仅能够储存脂肪酸，还能从内源性脂质储备中动员脂肪酸并氧化以支持能量产生。Ddhd2（具有磷脂酶A1和TAG脂肪酶活性）介导从LDs和膜磷脂中动员饱和脂肪酸（sFFAs），其释放随神经元活动增加。基于呼吸测定法和基因编码比率型ATP传感器的估算表明，β-氧化在非刺激基础条件下贡献约20%的线粒体ATP产生，在高K?介导的去极化诱导的神经元活动增强期间可贡献高达40%。在果蝇中，胶质细胞来源的脂肪酸在蘑菇体神经元中进行线粒体β-氧化以支持记忆形成所需的ATP产生。在葡萄糖稀缺条件下，哺乳动物神经元增加了利用ApoE携带的外源性脂肪酸作为替代能量来源的能力。这些发现表明，脂肪酸既可作为急性氧化底物支持神经元代谢，也可在较长时间尺度上通过调节神经元氧化能力来响应底物可用性和代谢需求，从而支持认知和运动功能。
（三）ER-LD-线粒体代谢轴的破坏是遗传性痉挛性截瘫的潜在汇聚机制
研究人员分析了多个SPG亚型，发现多种SPG相关蛋白定位于或调控ER、LDs和线粒体的形态发生、动力学和相互作用。最常见的SPG类型是由Spastin（SPAST；SPG4）、Atlastin-1（ATL1；SPG3A）和REEP1（SPG31）突变引起的纯常染色体显性形式，这些蛋白调控ER-线粒体接触位点、ER形态、线粒体稳态、LD形成、脂质代谢和生物能量学，合计占所有SPG病例的近60%。LD和脂质代谢异常已在多个SPG亚型中观察到。DDHD2缺失导致小鼠脑中大量LD积累以及SPG54患者脑内TAG积累和白质异常。Spartin（SPG20）参与脂自噬、线粒体功能和内体运输，其突变导致LD积累和OXPHOS破坏。CYP2U1（SPG56）编码长链脂肪酸羟化酶，其突变与线粒体结构改变和生物能量障碍相关。FA2H（SPG35）缺失破坏参与髓鞘脂质合成的2-羟基脂肪酸合成，与OXPHOS缺陷和白质异常相关。值得注意的是，大多数影响这一相互连接轴不同部分的SPG相关缺陷也与细胞生物能量障碍相关，支持能量衰竭作为遗传上不同SPG之间潜在汇聚点的假说。
（四）脂肪酸代谢和生物能量功能障碍能否作为治疗靶点？
研究人员指出，目前HSPs的治疗仍主要为对症治疗，尚无针对大多数HSP亚型的获批疾病修饰治疗。然而，实验研究为代谢干预提供了初步支持。在SPG20中，辅酶Q10（CoQ10）补充恢复了患者来源细胞的能量产生。在BSCL2相关的seipinopathy（涵盖SPG17）中，油酸补充恢复了甘油三酯水平、减少了ER应激并改善了斑马鱼模型的运动功能。在SPG54模型中，向培养的Ddhd2基因敲除小鼠神经元补充相应的CoA偶联脂肪酸，恢复了神经元能量水平，并在以生理脑比例提供时挽救了线粒体、膜运输和突触缺陷。这些发现提供了概念验证，表明恢复脂肪酸可用性可以纠正DDHD2缺乏引起的生物能量和细胞缺陷。
五、讨论与结论
研究人员总结认为，新近发现揭示了神经元中出乎意料的代谢适应程度，包括根据底物可用性和能量需求变化而动员、获取和氧化脂肪酸的能力。除葡萄糖及其下游代谢产物外，神经元在底物可用性和能量需求变化时可利用包括脂肪酸在内的替代底物。然而，这些通路的生理意义、调控机制和定量贡献仍未被完全理解。神经元LDs并非在健康神经元中缺失，其丰度可能反映脂肪酸供应、储存、动员和利用之间的平衡。在HSPs中，遗传上不同的缺陷汇聚于脂质失调、线粒体功能障碍和ER-LD-线粒体网络中的生物能量障碍，提示代谢稳态丧失可能促成特定SPG亚型的疾病进展。然而，确立因果关系并确定这些通路是否为治疗上可操作的脆弱点仍需进一步研究。结合改进的生物标志物和纵向自然史研究，将分子和代谢分析与患者来源干细胞和类器官模型以及适当的体内模型整合，将有助于定义疾病机制、评估治疗有效性和安全性，并最终将新兴代谢干预转化为HSPs的精准治疗。
