基于大规模全基因组测序的DMPK重复扩展人群分布及其与心脏和眼科表型的关联研究

《Brain》：The genetic landscape of myotonic dystrophy type 1: insights from nearly one million genomes

　　

摘要

强直性肌营养不良1型（DM1）是一种由肌强直蛋白激酶（DMPK）基因中CTG重复扩展引起的多系统疾病。目前该病患病率估计为1/3,000–8,000，传统上依赖于临床确诊且地理范围受限的队列，低估了人群负担，且未能捕捉到祖先群体多样性。利用大规模全基因组测序（WGS）数据集，我们旨在在近一百万名参与者中鉴定DMPK重复扩展，明确其特定祖先群体的分布，并评估相关临床表型，重点关注心脏表现和早发性白内障。

我们分析了三个队列的WGS参与者：英国基因组计划（n = 80,110）、英国生物样本库（n = 490,086）和"全民研究计划"（n = 414,830）。使用ExpansionHunter估算DMPK重复长度。等位基因被分类为正常（≤37次重复）、中间型（38–49次重复）或致病性（≥50次重复）。遗传祖先群体通过队列特异性方法进行判定。关联健康记录数据用于评估英国生物样本库中的心脏表型以及英国基因组计划和英国生物样本库中的早发性白内障。

在所有队列中（n = 985,026），共在645人中鉴定出致病性DMPK重复扩展（0.07%；约1/1,527），患病率较以往估计高两到五倍。大多数扩展发生在欧洲祖先群体中，尽管在所有群体中均检测到扩展，包括非洲和亚洲祖先群体中高达1/6,693的比例。在英国生物样本库中，携带致病性扩展的个体患任何心脏诊断的几率增加（优势比[OR]：2.06，95%置信区间[CI]：1.58–2.67；p = 5.8×10⁸），且心脏诊断负担更重（风险比2.46，CI：1.92–3.15；p = 1.6×10^?13）。传导异常——尤其是房室传导阻滞和左束支传导阻滞、心房颤动和扑动——与扩展状态表现出最强的关联（OR：4.86，CI：3.38–6.79；p = 2.7×10^?18）。在DMPK扩展携带者中未观察到性别差异，尽管在总体人群中男性与传导疾病独立相关。约十分之一携带致病性扩展的个体在55岁前被诊断为白内障。大多数携带扩展的个体此前未获得DM1诊断，这凸显了在这些表型中进行系统性基因检测的价值，以改善诊断、缩短诊断间隔并减轻伤害。

通过整合近一百万个体的WGS数据，本研究加深了对DMPK重复扩展的人群分布和临床后果的理解，揭示了大量未被诊断且可能未接受治疗的多系统性疾病。这些发现支持在特定的心脏和眼科诊断路径中常规纳入DMPK分析，以实现更早的检测。