GNAZ通过HUWE1依赖的KIF11泛素化降解抑制EGFR突变型肺腺癌进展并增强奥希替尼敏感性

《Cell & Bioscience》：GNAZ suppresses lung adenocarcinoma progression through HUWE1-mediated KIF11 ubiquitination and modulates the response to osimertinib

　　

摘要

奥希替尼是EGFR突变型肺腺癌（LUAD）的标准靶向治疗药物，但治疗反应的显著差异仍然是临床难题。本研究探讨了GNAZ（一种在肺癌中研究尚不充分的小G蛋白α亚基）的作用。TCGA和GEO数据集分析以及临床样本验证表明，GNAZ在LUAD中表达降低，且较高的GNAZ水平与更长的总生存期相关。功能研究证实，GNAZ过表达抑制了LUAD细胞的增殖、迁移、侵袭及异种移植瘤生长，而GNAZ缺失则产生了相反的效果。转录组学和蛋白质组学分析鉴定出KIF11为功能相关的下游效应分子。机制研究表明，GNAZ与KIF11结合，并促进HUWE1依赖的KIF11泛素化及蛋白酶体降解，共免疫沉淀、氯霉素抑制实验、MG132挽救实验、泛素化实验及HUWE1敲低实验均支持这一结论。同时，Wnt/β-catenin信号通路活性降低，间质特征减弱。在基于细胞和体内的LUAD模型中，GNAZ还增强了奥希替尼的抗肿瘤效果，而KIF11的恢复则部分逆转了这些效果。上游分析进一步鉴定出KLF5为GNAZ转录的候选负调控因子。综上所述，这些发现确立了GNAZ–HUWE1/KIF11调控轴，该轴可限制LUAD进展并调节奥希替尼敏感性，为在EGFR靶向治疗中进一步研究该通路提供了机制基础。