UBE2K-FBXO11泛素化模块通过K63连接多聚泛素化正性调控β-catenin稳定性

《Cell Communication and Signaling》：UBE2K-FBXO11 complex activates Wnt signaling by stabilizing β-catenin through lysine 63-linked polyubiquitination

　　β-catenin受磷酸化和赖氨酸（K）48链接的泛素化调控，这两者均会将其靶向进行蛋白酶体降解。尽管β-catenin的降解机制（包括 destruction complex）已被广泛研究，但能稳定β-catenin的调控因子仍 largely 未被探索。本研究建立了一个Wnt通路双重死亡陷阱（DDT）报告系统，随后进行全基因组CRISPR筛选，鉴定出UBE2K和FBXO11为Wnt信号通路的全新正性调控因子。在机制上，FBXO11与UBE2K相互作用，催化β-catenin在K292和K345残基上的K63连接多聚泛素化，从而增强其蛋白质稳定性。此外，靶向UBE2K-FBXO11调控轴对由CTNNB1突变驱动的癌细胞生长表现出显著的抑制效果。本研究揭示了UBE2K-FBXO11复合物作为一个此前未被识别的E2-E3泛素化模块，正性调控β-catenin的稳定性，从而将泛素介导的β-catenin调控的理解扩展到了其经典的蛋白酶体降解作用之外。