小胶质细胞膜仿生纳米粒靶向共递送Tmem119与APOE调节剂逆转睡眠剥夺诱导的神经炎症和认知障碍

《Cell Communication and Signaling》：A lymphotropic biomimetic nanoplatform reverses sleep deprivation-induced cognitive deficits by reprogramming microglial phenotypes

摘要

睡眠剥夺（SD）会引发持续性的神经炎症和认知障碍，但其潜在的细胞和分子机制尚未被充分阐明。利用睡眠剥夺小鼠脑组织的单细胞转录组学分析，我们发现了一种小胶质细胞表型转变，其特征为稳态标志物Tmem119的下调和疾病相关基因APOE的上调。为了在治疗上逆转这一病理变化，我们设计了一种仿生纳米平台（ATABP），可共递送编码Tmem119的质粒DNA和一种APOE调节剂。该平台以活化的小胶质细胞膜进行包覆，以实现炎症定向的同源靶向，并利用ApoA1模拟肽进行功能化修饰，以促进淋巴转运从而向脑部递送，同时共递送具有多重活性的APOE调节剂丙酚替诺。在睡眠剥夺小鼠中，ATABP治疗恢复了小胶质细胞的稳态表型，减轻了神经炎症，减少了内源性淀粉样蛋白-β的积累，改善了认知功能，且在所检测的各项参数和时间范围内均未观察到明显的毒性。本研究揭示了Tmem119/APOE失衡作为睡眠剥夺诱导神经病变的潜在驱动因素，并证明淋巴靶向的仿生纳米递送系统为睡眠剥夺及其他神经系统疾病中小胶质细胞的重编程提供了一种有前景的策略。