茴香脑三硫酮通过RTN3依赖性调节脂质代谢缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝病及心脏功能障碍

《Lipids in Health and Disease》：Anethole trithione improves MASLD and cardiac dysfunction by RTN3-mediated regulation of hepatic lipogenesis and cardiac lipid droplet biogenesis

　　

摘要

背景

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）常与心脏功能障碍共存，需要能够同时保护这两个器官的治疗方法。茴香脑三硫酮（ADT）是一种临床利胆剂和缓释型H?S供体，已显示出肝心保护作用潜力，但其在MASLD及相关心脏损害中的疗效及潜在机制仍未明确。本研究利用高脂饮食（HFD）诱导的早中期和晚期MASLD仓鼠模型，评估了ADT的治疗效果。

方法

叙利亚黄金仓鼠经高脂饮食喂养6周或18周，分别诱导早期和晚期MASLD，并每日给予ADT灌胃。采用生化检测、气相色谱-质谱联用（GC-MS）、油红O染色、H&E染色、Masson三色染色、Sirius红染色、免疫荧光和超声心动图评估与肝损伤、心脏功能、脂质沉积和氧化应激相关的指标。机制研究包括定量蛋白质组学、qRT-PCR、免疫印迹和获得性功能实验。

结果

在短期高脂饮食诱导的MASLD仓鼠中，ADT显著减少血清和肝脏脂质蓄积，降低肝损伤标志物水平，并改善肝脏组织学表现。在长期高脂饮食喂养的仓鼠中，ADT进一步缓解肝脂肪变性、线粒体功能障碍、活性氧（ROS）蓄积和肝纤维化，同时保护心脏功能。蛋白质组学分析鉴定出RTN3为关键介导因子，其由高脂饮食上调的表达可被ADT逆转。在THLE-2肝细胞和原代心肌细胞中过表达RTN3会削弱ADT的降脂作用。机制上，ADT抑制肝细胞中SREBP1/ACC1/FASN/SCD1脂质合成轴，并恢复IDH2依赖的线粒体稳态，二者均位于RTN3下游。在心肌细胞中，ADT通过RTN3依赖性途径减弱脂肪酸向脂滴的掺入。

结论

上述结果表明，ADT通过RTN3依赖性调节脂质合成和氧化分解代谢，缓解MASLD及心脏功能障碍。