全球首次报告ATP7A c.2782-1G>T变异致Menkes病及中国87例队列分析

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：A novel ATP7A splice?site variant with suspected maternal gonadal mosaicism in Menkes disease: functional validation and prenatal diagnosis

　　

摘要

Menkes病（MIM#309400）是一种罕见的、致命的X连锁神经退行性疾病，由ATP7A基因突变引起。由于临床表型的异质性以及关于突变谱和生殖风险的数据有限，导致诊断延迟仍然是挑战，其中生殖腺嵌合是疾病复发的常被低估的原因。我们对先证者进行了全外显子组测序（WES），随后通过Sanger测序在双亲中验证了所识别的变异。在一次后续妊娠中，提供了通过羊膜穿刺进行产前诊断，并使用胎儿皮肤组织通过RT-PCR和Western印迹进行了进一步验证。我们还对中国的Menkes病例进行了系统性文献综述。我们鉴定到一个新发现的半合子剪接位点变异，ATP7A c.2782-1G > T，该变异不存在于公共人群数据库中且全球未报道。功能实验证实了mRNA剪接中断和ATP7A蛋白表达显著降低，导致其被重新分类为致病性变异（PVS1 + PM2-S+PP4）。母亲在外周血中表现出低水平的体细胞嵌合（13.2%），而连续两次妊娠中的复发强烈提示生殖腺嵌合。产前诊断发现了一个受影响的男性胎儿，并在遗传咨询后进行了生殖干预。对87例中国儿童病例的回顾阐明了该人群的表型和突变谱。总之，我们报告并首次在全球范围内验证了ATP7A c.2782-1G > T变异作为Menkes病的致病原因。我们的发现强调了WES和功能研究对于准确解读变异的重要性。此外，疑似母系生殖腺嵌合可能导致意外的家族复发，强调了遗传咨询和产前诊断中进行全面风险评估的必要性。这些结果扩展了ATP7A突变谱，并为罕见X连锁疾病提供了一种实用的诊断范式。