新生儿筛查阳性异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患者的临床生化及分子遗传学研究：三个ACAD8新变异与变异谱拓展

《Orphanet Journal of Rare Diseases》：Three novel ACAD8 variants in newborn-screening-positive Chinese individuals with suspected isobutyryl-CoA dehydrogenase deficiency: six genetically characterized cases and one biochemically suspected case

异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（IBDD）是一种罕见的常染色体隐性有机酸血症。在此，我们报告了七名新生儿筛查阳性个体的临床、生化和分子研究结果，其中六人被发现携带双等位基因ACAD8变异，且生化表现与IBDD一致（两人经分子检测确认，四人因携带至少一个意义未明的变异而获得分子支持），一人仍为生化疑似而未获分子确诊。我们采用串联质谱（MS/MS）分析血酰基肉碱谱，并通过气相色谱-质谱联用（GC/MS）检测尿有机酸。遗传检测采用高通量测序进行，并使用生物信息学工具（SIFT、PolyPhen-2、Mutation Taster）预测新型变异的致病性。利用Swiss-pdb Viewer对ACAD8变异的结构影响进行建模分析。所有七名个体（四男三女）均显示血丁酰肉碱（C4）水平升高。其中六人接受了遗传检测，我们在这六人中发现了七个ACAD8错义变异：c.236G>A（p.R79Q）、c.286G>A（p.G96S）、c.473A>G（p.Y158C）、c.719C>T（p.S240F）、c.965T>C（p.M322T）、c.1000C>T（p.R334C）、c.1015G>A（p.A339T）。所有六名接受遗传检测的个体均携带复合杂合变异。3号病例未进行遗传检测，被归类为生化疑似IBDD。共发现三个新型变异（c.719C>T、c.965T>C、c.1015G>A），依据ACMG指南被分类为意义未明变异（VUS）。计算分析预测这些错义变异可能具有有害效应，并可能破坏蛋白质三级结构或侧链构象；然而，其临床致病性仍有待确定。我们的研究结果拓展了ACAD8相关IBDD的变异谱，并强调了遗传检测在该病诊断支持/确认及遗传咨询中的价值。