单核转录组图谱揭示人肌萎缩侧索硬化症中区域分辨的神经血管改变与血管周围成纤维细胞重塑

《Acta Neuropathologica Communications》：Vascular profiling of the spinal cord and cortex reveals region-specific endothelial dysfunction and fibroblast remodeling in human ALS

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征为上下运动神经元进行性退化。越来越多的证据表明，神经血管功能障碍参与了ALS的发病机制，但对于人体中枢神经系统中血管细胞改变的全面认识仍然不足。在此，为了系统表征ALS中的神经血管变化，我们整合了来自人脊髓和皮层组织的单核转录组数据集，并特别聚焦于血管细胞群体。比较分析揭示，与皮层相比，脊髓中存在显著的血管紊乱。在血管相关细胞群体中，内皮细胞和成纤维细胞表现出最为显著的转录改变。来自ALS脊髓的内皮细胞显示出血脑屏障完整性标志物的降低，以及炎症和应激反应程序的表达升高，其中变化最显著的表现于毛细血管内皮细胞。与此同时，我们生成了脊髓成纤维细胞的高精度细胞图谱，并鉴定出三个主要成纤维细胞群体，其中包括一种独特的低LAMA1表达血管周围成纤维细胞亚型。在多组学验证中，成纤维细胞标志物在ALS中被发现在单核转录组、整体转录组和实验验证数据集中均持续升高。综上所述，我们的研究结果建立了人ALS中区域分辨的神经血管改变图谱，其特征为内皮屏障功能障碍和疾病相关的特殊血管周围成纤维细胞重塑。这些发现将ALS发病机制的细胞框架拓展至神经元和胶质细胞改变之外，并强调了神经血管生态位是人ALS疾病生物学中不可或缺的重要组成部分。