衰老的肿瘤相关成纤维细胞通过分泌TNC激活SDC4-ERK信号通路促进高级别浆液性卵巢癌进展的机制及预后模型研究

《Genome Medicine》：Senescent cancer-associated fibroblasts secrete Tenascin-C to promote tumor progression in high-grade serous ovarian cancer

　　**摘要****背景**细胞衰老是癌症的重要标志之一，衰老的肿瘤相关成纤维细胞（seneCAFs）在多种恶性肿瘤中均参与肿瘤进展。然而，seneCAFs如何促进高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）仍尚不清楚。**方法**我们整合公共单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据、空间转录组数据及临床标本，以表征seneCAFs并界定其转录组特征。基于最小绝对收缩和选择算子（LASSO）的机器学习方法，构建了基于seneCAFs特征的预后模型以预测生存结局。进行细胞间通讯分析以鉴定候选的seneCAFs来源效应分子。通过体外和体内功能实验，探究seneCAFs的促肿瘤作用及其关键效应分子表达的调控机制。此外，开展泛癌分析以评估seneCAFs风险模型和候选效应分子在多种癌症类型中的预后价值。**结果**HGSOC中的成纤维细胞表现出升高的细胞衰老水平，基于seneCAFs的风险模型可预测不良生存。在其预后基因中，腱生蛋白-C（TNC）作为一种关键的seneCAFs分泌效应分子，向肿瘤细胞传递信号。功能实验证实，seneCAFs来源的TNC促进了HGSOC的进展。机制上，TNC激活肿瘤细胞中的SDC4-ERK信号通路以诱导上皮-间充质转化（EMT），而seneCAFs中NF-κB的激活则在转录水平上调TNC的表达。泛癌分析显示，高seneCAFs风险评分及TNC高表达均与较差的总生存期相关。**结论**seneCAFs转录组特征及其风险模型可对HGSOC患者进行分层并预测不良临床结局。本研究为理解seneCAFs促进肿瘤进展提供了新见解，并鉴定出TNC作为HGSOC及其他实体瘤的潜在治疗靶点。