细胞类型特异性基因表达与主动脉顺应性遗传及年龄相关变异的关联研究

《Human Genomics》：Analysis of contribution of cellular composition and cell type specific gene expression to age-related and genetic variation in aortic distensibility

摘要

背景

主动脉在压力下扩张的能力，即主动脉顺应性，会随年龄增长而下降，且主动脉顺应性降低与不良心血管结局相关。全基因组关联研究已发现与顺应性相关的遗传变异；然而，导致顺应性变化的机制尚不明确。本研究从基因组学的视角审视主动脉顺应性，考察推断的细胞组成和细胞类型特异性基因表达对所观察到的与年龄和基因型相关的顺应性变化的贡献。

方法

我们应用深度学习模型对62,497例英国生物银行（UK Biobank）的心脏磁共振成像（CMRI）数据进行分割，并识别与主动脉顺应性相关的基因组位点。我们检测了顺应性相关SNP与细胞比例及细胞类型特异性基因表达的关联，后者通过GTEx主动脉样本的基因表达反卷积进行推断。此外，我们还检测了SNP与年龄的交互作用，以识别与顺应性年龄相关差异相关的位点。

结果

我们发现周细胞和成纤维细胞I的比例随年龄下降，而VSMC II的比例增加。值得注意的是，与年龄相关的多数基因表达变化被发现在VSMC I、VSMC II和成纤维细胞I中。此外，当我们将顺应性相关位点映射到邻近基因时，我们发现其中大多数基因的表达在VSMC I、VSMC II、周细胞和成纤维细胞I中与年龄显著相关。在英国生物银行队列中，未发现顺应性的显著SNP与年龄交互作用，提示在所考察的年龄范围内，基因型与顺应性之间的关联没有显著差异。所有已识别的顺应性相关SNP均未与推断的细胞比例显著相关。有趣的是，我们发现两个具有全基因组显著关联的独立SNP同时与邻近基因的细胞类型特异性表达相关（SRR在VSMC I、VSMC II和成纤维细胞I中，以及CDH13在VSMC I中），这些基因先前已被证实与主动脉顺应性有关。

结论

本研究揭示了基因表达中的细胞类型特异性变化，这些变化可能有助于解释主动脉顺应性——一种具有重要临床意义的生理表型——的遗传和年龄相关变异。