富含胶原蛋白I的细胞外基质通过TGFβ和p38信号通路调控结直肠癌上皮可塑性与化疗反应

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Patient-derived models reveal LTBP2-linked collagen I niche that prime adaptive cell plasticity and tune chemoresponse in colorectal cancer

## 摘要### 背景细胞外基质（ECM）是肿瘤微环境（TME）的关键组成部分，调控着结直肠癌（CRC）中的上皮可塑性和治疗反应。然而，特定ECM组分调控肿瘤细胞状态和化疗反应的机制仍不明确，且可用于研究这些相互作用的生理相关模型也十分有限。在此，我们利用患者来源类器官（PDOs）研究了富含胶原蛋白I的ECM如何调控CRC中的上皮可塑性和化疗反应。### 方法将CRC类器官培养在富含胶原蛋白I的基质中，以模拟ECM驱动的肿瘤细胞状态变化。胶原蛋白I暴露后，评估TGFβ通路激活、上皮-间充质转化（EMT）相关转录程序以及细胞外基质相关因子的表达。随后在异种移植模型中评估胶原蛋白I预处理后的PDOs，以确定ECM诱导的表型是否在体内得以维持。在富含胶原蛋白I和对照条件下分别评估化疗诱导的转录反应，并采用药理学手段抑制TGFβ或p38信号通路以研究通路依赖性。### 结果富含胶原蛋白I的基质诱导了显著的TGFβ信号通路激活，并增加了分泌型细胞外蛋白LTBP2的表达，同时伴随CRC类器官中出现部分EMT相关转录程序。胶原蛋白I预处理的异种移植瘤表现为偏向EMT的LTBP2高表达肿瘤，TGFβ通路激活增强，支持ECM诱导的细胞状态在体内得以持续。此外，暴露于富含胶原蛋白I的环境中显著增强了化疗引起的促炎转录反应。药理学抑制TGFβ或p38信号通路调节了这一化疗诱导的炎症程序，提示这些通路参与ECM依赖的适应性反应。### 结论我们的研究结果表明，富含胶原蛋白I的ECM建立了独特的肿瘤微环境生态位，促进TGFβ依赖的EMT启动、上皮可塑性以及CRC中化疗反应的改变。富含胶原蛋白I的PDO模型为研究ECM-肿瘤相互作用和识别微环境驱动的适应性治疗机制提供了生理相关的平台。这些发现提供了将ECM组成与肿瘤细胞可塑性及治疗反应联系起来的机制框架，并支持进一步研究TGFβ和p38信号通路作为克服ECM介导的治疗抵抗的潜在策略。