MDSCs支持的SLC45A4-精胺-HOXA1-NF-κB轴介导多发性骨髓瘤硼替佐米耐药

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：SLC45A4-mediated putrescine uptake functionally modulates HOXA1 and promotes bortezomib resistance in multiple myeloma

　　

摘要

背景

硼替佐米耐药仍是多发性骨髓瘤获得持久缓解的主要障碍，但骨 marrow 微环境中的代谢适应如何维持这一表型尚不清楚。

方法

我们整合了代谢组学分析、同位素示踪、Bulk RNA 测序、单细胞 RNA 测序、共培养示踪、分子扰动实验、蛋白–代谢物结合分析及药物筛选，以研究 SLC45A4 介导的精胺摄取在硼替佐米耐药中的作用。

结果

耐硼替佐米的骨髓瘤细胞主要通过增强的摄取（而非从头多胺合成）优先积累精胺。SLC45A4 在耐药的 CD138? 骨髓瘤细胞中上调，并促进精胺内流及硼替佐米耐药。机制上，SLC45A4 介导的精胺积累伴随精胺相关组分中 HOXA1 回收量增加以及 HOXA1 相关的 NF-κB 信号增强。单细胞与共培养示踪分析进一步提示，骨 marrow 微环境中的 MDSCs 是多发性骨髓瘤细胞所获得精胺的来源。地坦罗酯（abiraterone acetate）单独或与 HOX/PBX 抑制剂 HXR9 联合药理学抑制该轴，可减弱耐药相关表型。

结论

这些发现鉴定出由 MDSC 支持的 SLC45A4–精胺–HOXA1–NF-κB 轴，作为参与多发性骨髓瘤硼替佐米耐药的代谢机制，并提示微环境依赖的代谢交互可能是潜在的治疗脆弱点。