肠道LPS通过EGR1-PI3K/Akt信号轴调控巨噬细胞M1/M2极化在肥胖性炎症中的作用机制

《Microbiome》：Clostridium butyricum and butyrate reprogram macrophages to alleviate obesity by disrupting the LPS-EGR1 axis and its associated PI3K-Akt signaling

　　摘要肥胖与肠道菌群失调和慢性低度炎症密切相关，然而微生物信号如何调控全身性免疫代谢功能障碍仍不清楚。在易胖型宁乡猪（NF）中，我们观察到革兰氏阴性菌扩增、循环脂多糖（LPS）升高，以及丁酸梭菌（*Clostridium butyricum*）及其代谢物丁酸盐丰度降低。来自NF供体的粪便微生物群移植（FMT）在瘦型杜洛克-长白-大约克（CF）受体猪中诱导了肥胖，同时伴随丁酸梭菌定植显著减少。在高脂饮食（HFD）小鼠中，补充丁酸梭菌和丁酸盐有效恢复了肠道微生物稳态并改善了肥胖。跨猪和长尾猕猴的多器官整合转录组分析揭示，早期生长反应蛋白1（*EGR1*）是肥胖相关炎症的核心调控因子，且PI3K-Akt信号通路持续富集。单细胞RNA测序进一步证明，*EGR1*高表达的巨噬细胞呈现促炎性M1表型，而*EGR1*低表达的巨噬细胞则呈现抗炎性M2表型。利用*EGR1*巨噬细胞特异性差异表达基因，无论是计算机模拟敲除*EGR1*还是药理学抑制（EGR1i；IT25）均证实了PI3K-Akt信号通路在*EGR1*下游的功能性参与。整合宏基因组和单细胞数据，我们提出一个保守的LPS-*EGR1*轴来调控肥胖中的巨噬细胞极化。为实验验证这一模型，我们建立了小鼠LPS增强的HFD诱导肥胖模型和RAW264.7巨噬细胞LPS诱导M1极化模型。用丁酸梭菌、丁酸盐、精氨酸或EGR1i处理后，体重增加显著减轻，*EGR1*表达下调，并有效抑制了M1巨噬细胞极化，从而恢复了M1/M2平衡。值得注意的是，这一过程伴随着PI3K-Akt信号通路相关基因的显著改变，表明该通路可能在此调控网络中与*EGR1*协同作用。总之，这些跨物种实验阐明了肠道来源的LPS通过*EGR1*调控巨噬细胞极化的基本机制，从而将微生物失调与哺乳动物代谢性炎症联系起来。视频摘要图示摘要丁酸梭菌和丁酸打破LPS-EGR1-M1循环以对抗肥胖。CB：丁酸梭菌（*Clostridium butyricum*）。BA：丁酸。LPS：脂多糖。GNB：革兰氏阴性菌。EGR1：早期生长反应蛋白1。