超声触发的级联靶向纳米平台实现急性肾损伤的可控精准治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Ultrasound-triggered cascade-targeted nanoplatform enables controllable precision delivery for enhanced acute kidney injury therapy

　　

摘要

急性肾损伤（AKI）的治疗效果有限，主要原因是传统治疗药物靶向蓄积不足且按需递送不可控。为克服这些药物递送瓶颈，我们开发了一种超声触发的级联靶向纳米平台（LSMND）。不同于具有固定粒径的传统静态纳米载体，LSMND通过超声激活的全氟戊烷（PFP）液-气相变实现可控的原位颗粒重塑与肾脏深部递送。表面修饰的LTH肽进一步赋予LSMND主动靶向能力，使其在受损近端肾小管中实现精准富集。氧化性微环境诱导活性氧（ROS）响应型硫缩酮（TK）键的断裂，触发LSMND的程序化解聚以及SS31和MCC950的时空协同递送。释放的SS31维持线粒体结构完整性并改善线粒体生物能量学，从而限制线粒体DNA（mtDNA）泄漏并抑制Z-DNA结合蛋白1（Zbp1）相关的炎症激活。MCC950抑制NLRP3炎症级联，协同缓解有害的代谢-炎症恶性循环。整合蛋白质转录组学分析证实，LSMND缓解上游线粒体应激并阻断异常的促炎激活。在小鼠肾缺血-再灌注损伤模型中，LSMND显著减轻小管坏死并促进肾功能恢复。这种超声激活的级联靶向纳米平台为AKI治疗提供了一种可控且精准的治疗策略。

图文摘要

急性肾损伤（AKI）的治疗效果有限，主要原因是传统治疗药物靶向蓄积不足且按需递送不可控。为克服这些药物递送瓶颈，我们开发了一种超声触发的级联靶向纳米平台（LSMND）。不同于具有固定粒径的传统静态纳米载体，LSMND通过超声激活的全氟戊烷（PFP）液-气相变实现可控的原位颗粒重塑与肾脏深部递送。表面修饰的LTH肽进一步赋予LSMND主动靶向能力，使其在受损近端肾小管中实现精准富集。氧化性微环境诱导活性氧（ROS）响应型硫缩酮（TK）键的断裂，触发LSMND的程序化解聚以及SS31和MCC950的时空协同递送。释放的SS31维持线粒体结构完整性并改善线粒体生物能量学，从而限制线粒体DNA（mtDNA）泄漏并抑制Z-DNA结合蛋白1（Zbp1）相关的炎症激活。MCC950抑制NLRP3炎症级联，协同缓解有害的代谢-炎症恶性循环。整合蛋白质转录组学分析证实，LSMND缓解上游线粒体应激并阻断异常的促炎激活。在小鼠肾缺血-再灌注损伤模型中，LSMND显著减轻小管坏死并促进肾功能恢复。这种超声激活的级联靶向纳米平台为AKI治疗提供了一种可控且精准的治疗策略。

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