靶向 FTO-m6A-NLRP3 通路调控脓毒症巨噬细胞焦亡的仿生纳米囊泡研究

《Journal of Nanobiotechnology》：Epigenetic-metabolic regulation of macrophage pyroptosis by FTO-m6A-NLRP3 axis: insights from multi-omics analysis

摘要

脓毒症是一种严重的疾病，其特征是免疫失调和广泛的炎症，巨噬细胞的焦亡在其中起着关键作用。本研究探讨了RNA N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰的影响，并调查了与脂肪量和肥胖相关的蛋白质（FTO）介导的去甲基化是否通过调节NOD样受体蛋白3（NLRP3）的炎症小体激活来影响巨噬细胞的焦亡。该研究旨在揭示FTO-m⁶A-NLRP3通路在巨噬细胞焦亡中的机制，并评估使用仿生纳米囊泡进行靶向干预的治疗潜力。研究结果：通过开发加载有FTO抑制剂FB23-2的CD11b/CD206双配体修饰的巨噬细胞来源的小型细胞外囊泡（sEV），并结合多种分子技术（包括MeRIP-qPCR、Western blot、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和代谢组学），研究了FTO调控的m⁶A修饰如何影响NLRP3炎症小体和炎症代谢途径。研究发现脓毒症巨噬细胞中的FTO水平升高，m⁶A修饰水平降低，NLRP3和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达增加。FTO抑制剂的治疗增加了Il1b mRNA的m⁶A修饰，降低了IL-1β的表达，并减弱了NLRP3炎症小体的激活和与焦亡相关的变化。FB23-2加载的仿生纳米囊泡在鼠模型中增强了巨噬细胞的吸收和在肺部的富集，提高了7天的存活率，并减少了炎症损伤。结论：这些发现支持进一步评估FTO-m6A-NLRP3-焦亡调控网络作为脓毒症及相关炎症疾病的靶向表观遗传干预策略。

图形摘要

脓毒症是一种严重的疾病，其特征是免疫失调和广泛的炎症，巨噬细胞的焦亡在其中起着关键作用。本研究探讨了RNA N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰的影响，并调查了与脂肪量和肥胖相关的蛋白质（FTO）介导的去甲基化是否通过调节NOD样受体蛋白3（NLRP3）的炎症小体激活来影响巨噬细胞的焦亡。该研究旨在揭示FTO-m⁶A-NLRP3通路在巨噬细胞焦亡中的机制，并评估使用仿生纳米囊泡进行靶向干预的治疗潜力。研究结果：通过开发加载有FTO抑制剂FB23-2的CD11b/CD206双配体修饰的巨噬细胞来源的小型细胞外囊泡（sEV），并结合多种分子技术（包括MeRIP-qPCR、Western blot、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、空间转录组学和代谢组学），研究了FTO调控的m⁶A修饰如何影响NLRP3炎症小体和炎症代谢途径。研究发现脓毒症巨噬细胞中的FTO水平升高，m⁶A修饰水平降低，NLRP3和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达增加。FTO抑制剂的治疗增加了Il1b mRNA的m⁶A修饰，降低了IL-1β的表达，并减弱了NLRP3炎症小体的激活和与焦亡相关的变化。FB23-2加载的仿生纳米囊泡在鼠模型中增强了巨噬细胞的吸收和在肺部的富集，提高了7天的存活率，并减少了炎症损伤。结论：这些发现支持进一步评估FTO-m6A-NLRP3-焦亡调控网络作为脓毒症及相关炎症疾病的靶向表观遗传干预策略。

图形摘要