多组学整合揭示胃癌脂质代谢重编程及神经酰胺通过抑制ALPP的抑癌机制

《Biology Direct》：Aberrant lipid metabolic reprogramming accelerates gastric cancer malignancy through diminished ceramide-driven ALPP inhibition

摘要

背景

代谢重编程是癌症的经典标志之一，反映了肿瘤的生物特性。揭示与肿瘤进展相关的代谢特征谱和关键代谢物，对于推进以代谢为核心的胃癌精准肿瘤学具有重要意义。

方法

本研究整合了广泛靶向代谢组学、空间代谢组学、定量脂质组学、全外显子组测序、单细胞测序及空间转录组学技术，以阐明胃癌肿瘤样本和小鼠模型中的脂质代谢重编程情况。同时，通过体外实验探索神经酰胺在肿瘤细胞中的生物学功能及作用机制。

结果

广泛靶向代谢组学分析揭示，原位移植小鼠模型中脂质代谢和精氨酸生物合成存在异常。空间代谢组学结果表明，甘油磷脂和甘油酯在三级淋巴结构中发挥关键作用。此外，还从基因组和转录组水平对脂质代谢变化进行了深入探索。基于定量脂质组学分析，发现在胃癌进展过程中鞘脂代谢失调，神经酰胺表达下调。进一步实验表明，神经酰胺具有抑癌功能，且促肿瘤的胎盘型碱性磷酸酶（ALPP）在胃癌中受到神经酰胺的抑制。

结论

本研究整合多种组学方法，从多个维度对代谢重编程进行了系统解析，尤其聚焦于胃癌中的脂质代谢。此外，我们提出神经酰胺通过抑制ALPP发挥抗癌效应，为胃癌代谢靶向治疗干预提供了潜在靶点。