HLA-DMA 敲除重塑胶质母细胞瘤免疫微环境并增强抗 PD-1 疗效

《Biology Direct》：HLA-DMA depletion suppresses malignant glioma phenotypes and murine H2-DMa knockdown enhances the response to anti-PD-1 therapy

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤（GBM）对免疫检查点阻断的反应较差，这主要是由于其具有抑制免疫反应的肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化状态对抗肿瘤免疫起着关键作用，然而人类白细胞抗原II类分子DM alpha（HLA-DMA）在GBM中的作用仍不明确。

方法

通过转录组筛查结合基于癌症基因组图谱（TCGA）的生物信息学分析以及CIBERSORT免疫浸润分析来识别和表征HLA-DMA。在U373MG和U87细胞中进行了功能缺失实验，以评估细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭及AKT/mTOR信号通路。同时利用胶质母细胞瘤-巨噬细胞共培养系统、带有或不带有抗PD-1治疗的皮下同基因GBM模型以及临床胶质瘤标本进行免疫学和转化医学验证。

结果

HLA-DMA在GBM中的表达水平高于低级别胶质瘤（LGG），并与IFI30的表达呈正相关，提示其可能与不良预后相关；此外，HLA-DMA具有胶质瘤分级的诊断价值（AUC=0.822）。CIBERSORT分析进一步表明，HLA-DMA的表达与M2型巨噬细胞的浸润呈正相关。HLA-DMA的敲低可抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，并降低AKT和mTOR的磷酸化水平。在共培养体系中，HLA-DMA的敲低使巨噬细胞从M2型向M1型转变，增强巨噬细胞的吞噬功能，增加TNF-α的分泌并减少IL-10的释放。在皮下GL261模型中，敲低小鼠同源基因H2-DMa可抑制肿瘤生长，增加CD8? T细胞的浸润，并提升抗PD-1疗法的疗效。

结论

HLA-DMA的敲除可以抑制恶性胶质瘤的表型并促进促炎性巨噬细胞的重构，而H2-DMa的敲低则能在体内增强抗PD-1反应。这些肿瘤内在机制与免疫学研究的共同结果表明，HLA-DMA/H2-DMa可能是重塑GBM免疫微环境的潜在治疗靶点。

背景

胶质母细胞瘤（GBM）对免疫检查点阻断的反应较差，这主要是由于其具有抑制免疫反应的肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的极化状态对抗肿瘤免疫起着关键作用，然而人类白细胞抗原II类分子DM alpha（HLA-DMA）在GBM中的作用仍不明确。

方法

通过转录组筛查结合基于癌症基因组图谱（TCGA）的生物信息学分析以及CIBERSORT免疫浸润分析来识别和表征HLA-DMA。在U373MG和U87细胞中进行了功能缺失实验，以评估细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭及AKT/mTOR信号通路。同时利用胶质母细胞瘤-巨噬细胞共培养系统、带有或不带有抗PD-1治疗的皮下同基因GBM模型以及临床胶质瘤标本进行免疫学和转化医学验证。

结果

与低级别胶质瘤（LGG）相比，HLA-DMA在GBM中的表达水平较高，其与IFI30的表达呈正相关，并预示着较差的预后；HLA-DMA还具有胶质瘤分级的诊断价值（AUC=0.822）。CIBERSORT分析显示，HLA-DMA的表达与M2型巨噬细胞的浸润有关。HLA-DMA的敲低可抑制GBM细胞的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡，并降低AKT和mTOR的磷酸化水平。在共培养体系中，HLA-DMA的敲低使巨噬细胞从M2型向M1型转变，增强巨噬细胞的吞噬功能，增加TNF-α的分泌并减少IL-10的释放。在皮下GL261模型中，敲低小鼠同源基因H2-DMa可抑制肿瘤生长，增加CD8? T细胞的浸润，并提升抗PD-1疗法的疗效。

结论

HLA-DMA的敲除可以抑制恶性胶质瘤的表型并促进促炎性巨噬细胞的重构，而H2-DMa的敲低则能在体内增强抗PD-1反应。这些肿瘤内在机制与免疫学研究的共同结果表明，HLA-DMA/H2-DMa可能是重塑GBM免疫微环境的潜在治疗靶点。