粪便多靶点DNA检测试剂盒寄送后返还与结直肠癌发病风险的关联：一项美国回顾性队列研究

《Advances in Therapy》：Return of Mailed Multitarget Stool DNA Test Kits and Subsequent Colorectal Cancer Incidence in the United States: A Retrospective Cohort Study

　　

摘要专业翻译 引言：完成结直肠癌（colorectal cancer, CRC）筛查对于实现早期发现与预防的获益至关重要；然而，许多个体在获得检测试剂后并未完成筛查。筛查完成与后续CRC发病风险之间的关联仍知之甚少。研究人员评估了平均风险成人中多靶点粪便DNA（multitarget stool DNA, mt-sDNA）检测试剂盒返还与CRC发病率之间的关联。 方法：这项回顾性队列研究将Komodo Health的索赔数据与Abbott实验室数据相链接，纳入了2017年1月1日至2019年12月31日期间（基于链接的实验室与索赔数据）收到mt-sDNA试剂盒的45–85岁成人。主要结局为基于索赔诊断代码识别的偶发CRC。倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）和逆概率治疗加权（inverse probability treatment weighting, IPTW）分析用于评估对混杂的稳健性。采用泊松回归估计校正后的发病率比（incidence rate ratio, IRR），并采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）。 结果：该队列纳入2,574,759名成人（60.5%为女性，38.5%为男性；68.2%为白人，8.2%为黑人/非洲裔美国人，6.5%为西班牙裔，2.6%为亚裔/太平洋岛民，14.4%为其他/未知种族），贡献了超过1,400万人年的随访。试剂盒返还者的CRC发病率低于未返还者（每10万人年248.95例 vs 301.89例）。在校正分析中，mt-sDNA试剂盒返还与未返还相比，CRC发病率降低55% [IRR 0.45；95%置信区间（confidence interval, CI）0.45–0.46；p < 0.0001]，PSM分析（IRR 0.58；95% CI 0.57–0.59）和IPTW分析（IRR 0.28；95% CI 0.28–0.28）结果相似。支持性时间-事件分析显示方向一致的关联，mt-sDNA试剂盒返还与CRC无病生存期改善相关（HR 0.76；95% CI 0.74–0.78；p < 0.0001）。 结论：在这项大型回顾性队列研究中，mt-sDNA筛查完成在未匹配、PSM和IPTW分析中均一致地与较低的CRC发病率相关。这些发现支持采取策略提高基于粪便的CRC筛查完成率，以最大化CRC筛查项目的人群层面获益。

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研究背景与问题

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）在美国仍是癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一。2026年，预计CRC将占美国成人158,850例新发病例和55,230例死亡，使其成为男性和女性合计中第三大最常见确诊癌症和第二大癌症死亡原因。尽管过去几十年通过广泛采用筛查在降低CRC发病率和死亡率方面取得了实质性进展，但美国CRC筛查参与率仍低于目标；2023年，仅有约63.5%的合格成人接受了CRC筛查，远低于80%的国家目标。在基于粪便的筛查选项中，多靶点粪便DNA（multitarget stool DNA, mt-sDNA）检测是一种非侵入性方法，可检测粪便样本中与结直肠肿瘤相关的分子标志物。与粪便免疫化学检测（fecal immunochemical testing, FIT）相比，mt-sDNA检测对CRC具有更高的敏感性，并改善了晚期癌前病变的检出；然而，这些敏感性增益伴随着较低的特异性和相对较高的假阳性率。邮寄粪便筛查已被证明是提高CRC筛查参与度的有效方法，但相当比例的患者收到邮寄筛查试剂盒后并未完成并返还，这种不完全的接受度代表了有效人群筛查项目的重要障碍。由于CRC发病率仅通过筛查促进的前体病变干预而降低，试剂盒返还代表评估下游获益的临床相关暴露。既往关于mt-sDNA检测的临床研究主要集中在检测完成率、检测性能和完成检测者中的短期诊断结局，而对收到邮寄筛查试剂但未完成检测的患者长期CRC发病率知之甚少。CRC发病率在男性和女性之间也存在已知差异，凸显了在评估筛查相关结局时考虑性别的重要性。为填补这些空白，研究人员利用链接的全国行政索赔和实验室操作数据开展了一项回顾性队列研究，评估平均风险成人中mt-sDNA试剂盒返还与后续CRC发病率之间的关联。

研究设计与方法

研究人员开展了一项回顾性队列研究，使用来自Abbott（mt-sDNA检测的全国实验室）的数据和Komodo Health Healthcare Map（全国多支付方行政索赔数据库）的数据。研究队列纳入2017年1月1日至2019年12月31日期间被邮寄mt-sDNA检测试剂盒的45–85岁成人，最终未匹配分析队列包括2,574,759名平均风险成人。暴露定义为试剂盒寄出后365天内返还mt-sDNA试剂盒，主要结局为索引日期后首次住院或门诊索赔中出现CRC诊断代码的偶发CRC。研究采用多种互补的分析框架：主要推断分析在完整未匹配队列中使用泊松回归，将试剂盒返还建模为时间变化暴露以最小化不朽时间偏倚；支持性Cox比例风险模型使用固定暴露分类（曾经vs从未返还）评估CRC无病生存期；倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）构建平衡的匹配队列；逆概率治疗加权（inverse probability treatment weighting, IPTW）作为替代的倾向性评分方法减少测量的基线混杂。模型校正了年龄、性别、种族/民族、地理区域、提供者专业、城市化程度、寄出年份和既往mt-sDNA返还史。敏感性分析将队列限制在50–75岁成人以评估研究期间核心常规筛查年龄范围之外个体纳入的影响。

研究结果

研究人群：共有4,749,067名45–85岁成人被邮寄mt-sDNA试剂盒，应用资格标准后，最终未匹配分析队列包括2,574,759名平均风险成人，其中1,818,918人（70.6%）返还了试剂盒，755,841人（29.4%）未返还。PSM产生了1,511,602人的匹配队列，IPTW生成了5,148,087人的加权伪人群。未匹配队列中患者贡献了14,916,421人年随访，期间识别出39,401例偶发CRC病例。

基线特征：大多数患者无既往mt-sDNA寄送记录。在具有分类既往返还史的患者中，95.0%的当前返还者和92.6%的当前未返还者为mt-sDNA检测新用户。校正前，试剂盒返还者通常年龄较大、更可能为白人并居住在大都市地区，而未返还者更可能处于较年轻年龄组，且黑人/非洲裔美国人或西班牙裔个体比例较高。

CRC发病率：在所有分析框架中，mt-sDNA试剂盒返还者的CRC发病率均低于未返还者。未匹配队列中，返还者CRC发病率为每10万人年248.95例，未返还者为每10万人年301.89例。PSM队列（232.95 vs 301.91）和IPTW队列（244.00 vs 321.38）观察到相似发现。

多变量分析：在多变量泊松回归分析中，未匹配队列中试剂盒返还与CRC发病率降低55%相关（IRR 0.45；95% CI 0.45–0.46；p < 0.0001）。PSM队列中与发病率降低42%相关（IRR 0.58；95% CI 0.57–0.59；p < 0.0001），IPTW队列中与发病率降低72%相关（IRR 0.28；95% CI 0.28–0.28；p < 0.0001）。限制在50–75岁成人的敏感性分析结果一致（IRR 0.47；95% CI 0.47–0.48；p < 0.0001）。时间-事件分析显示方向一致的发现，未匹配队列中试剂盒返还与CRC无病生存期改善相关（HR 0.76；95% CI 0.74–0.78；p < 0.0001），匹配队列（HR 0.76；95% CI 0.74–0.77）和IPTW队列（HR 0.76；95% CI 0.74–0.78）结果相似。Kaplan–Meier估计显示在整个随访期间返还者保持CRC无病的概率持续高于未返还者，差异具有统计学显著性（χ2 = 311.12；p < 0.001）。

讨论与结论

研究结果表明，改善mt-sDNA试剂盒完成可能与降低后续CRC发病率相关。观察到的关联小于筛查vs未筛查人群比较研究中报告的降幅，这一差异在预期之中，因为本研究比较的是被提供mt-sDNA筛查的患者中完成并返还检测者与未完成者。该关联应被解释为反映整个筛查路径的综合效应，而非试剂盒返还单独的作用，因为CRC发病率的降低依赖于阳性结果后的随访结肠镜检查和适当治疗。研究未评估阳性mt-sDNA结果后诊断性结肠镜检查的完成情况，这是未来研究的重要方向。跨未匹配、PSM和IPTW分析的一致性增强了观察关联并非仅归因于测量基线混杂的信心，时间变化暴露框架最小化了不朽时间偏倚。研究存在若干局限性，包括观察性设计可能存在的残余混杂（如健康依从者偏倚）、基于索赔诊断代码而非裁决临床记录的CRC结局可能存在的错误分类、随访期间后续替代CRC筛查未被捕获、以及队列限于美国大陆有保险个体可能限制对无保险或保险不足人群的推广性。尽管存在这些局限性，研究利用大型全国队列和多种互补分析框架，具备延长随访期和大样本量提供的统计功效，是评估常规临床实践中纵向CRC结局的重要优势。研究结论指出，在被邮寄mt-sDNA试剂盒的平均风险成人中，试剂盒返还与较低的CRC发病率和改善的CRC无病生存期在多种分析框架下一致相关。这些发现支持继续努力改善基于粪便的CRC筛查项目完成率，同时承认观察到的关联可能部分反映下游筛查和随访行为的差异。