甲氨蝶呤在斯蒂尔病中的疗效与安全性更新视角

《Advances in Therapy》：Methotrexate in Still’s Disease: An Updated Perspective on Efficacy and Safety

　　

欧洲抗风湿病联盟/欧洲儿童风湿病学会（EULAR/PreS）和美国风湿病学会（ACR）近期发布了斯蒂尔病（Still's disease, SD）的诊疗指南，提出了在特定时间窗内达成治疗靶点的新管理策略。推荐早期使用白细胞介素（interleukin, IL）-1或IL-6抑制剂联合短期糖皮质激素。甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）不推荐作为急性全身期的初始单药治疗，且在可获得生物治疗的情况下不应被视为早期细胞因子靶向治疗的替代方案。然而，观察性和真实世界研究仍保留了MTX作为糖皮质激素节省剂的临床实用性，其安全性良好，尤其适用于伴有残留关节炎且器官功能保存的成年患者。除了已知的免疫调节作用外，有假设认为MTX可能影响IL-1相关的炎症通路；然而，这一假设是从其他炎性疾病外推而来，尚无针对SD的机制性研究直接证实MTX通过IL-1介导的治疗效果。报告的缓解率因治疗方案和研究定义的不同而异，因此应谨慎解读。在生物制剂可及性受限的环境中，MTX也可能作为一种务实的治疗选择，尽管这种应用反映了医疗资源的限制而非其与IL-1或IL-6抑制等效的证据。在儿童SD患者中，MTX主要用于控制残留关节炎或在全身炎症得到控制后作为糖皮质激素节省剂。此外，在选定的伴有残留关节炎或糖皮质激素依赖的患者中，将MTX与生物制剂联用可能提供额外获益。本综述提供了关于MTX在SD中疗效和安全性的更新视角，特别强调其在当前生物制剂优先治疗格局中的补充角色。

引言

斯蒂尔病（Still's disease, SD）包括系统性幼年特发性关节炎（systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA）和成人发病斯蒂尔病（adult-onset Still's disease, AOSD），是一种罕见的自身炎症性疾病，位于先天性和适应性免疫失调的交汇处。越来越多的证据支持统一的SD连续谱概念，其特征为白细胞介素（interleukin, IL）-1/IL-6/IL-18轴的过度激活、炎症小体活性增强、中性粒细胞主导，以及在部分患者中向伴适应性免疫特征的慢性关节疾病转变。病理生理学的进展重塑了治疗格局，突显了细胞因子阻断的核心作用并重新定义了治疗目标。近期发布的EULAR/PReS和美国风湿病学会（ACR）推荐意见强调了早期IL-1或IL-6抑制的重要性。尽管有这些推荐，甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）仍被广泛用于疾病谱系的各个阶段，无论是作为糖皮质激素节省剂、慢性关节型的补充治疗，还是在生物制剂受限或不可获得的资源有限地区作为可及的替代方案。MTX是最早用于SD的改善病情抗风湿药之一，并且仍是全球最易获得的免疫调节药物之一。除了在类风湿关节炎中的既定作用外，新兴证据提示MTX可能间接调节IL-1通路。然而，尚无针对SD的特异性机制证据。报告的缓解率差异很大，反映了患者人群、临床表型、治疗策略、随访时间和缓解定义等方面的异质性。然而，关于MTX在SD中应用的数据仍然零散，缺乏专门针对儿童或成人SD设计的随机对照试验。大多数现有证据来自回顾性队列、注册研究或异质性观察报告。随着生物疗法日益主导早期管理，有必要重新审视MTX在现代治疗算法中的确切角色。本综述旨在对MTX在成人和儿童SD中的疗效、安全性和当代临床应用价值进行更新的批判性评估。通过整合临床试验、注册数据、真实世界研究和指南推荐的证据，本文提供了关于MTX在当前治疗策略中应如何定位的全面视角。

成人发病斯蒂尔病中甲氨蝶呤的疗效

临床试验和真实世界证据突显了MTX在成人发病SD中的作用，通常显示出其在实现缓解和减少糖皮质激素使用方面的有效性，尤其是在病程早期使用时。然而，必须认识到MTX的疗效可能因人而异，部分患者反应不完全或需要联合治疗才能实现持续缓解。在一项开放标签随机对照试验中，比较了阿那白滞素（anakinra）与传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）在难治性AOSD中的疗效。22名糖皮质激素依赖且既往暴露于csDMARDs的患者被随机分配接受阿那白滞素或csDMARDs治疗24周。两组在第4、8和24周的缓解率无显著差异，两种方案均实现了糖皮质激素需求的可比性降低。来自AIDA网络SD注册研究的真实世界证据纳入了171名接受MTX治疗的患者，提供了对其治疗概况的更广泛理解。MTX治疗导致全身活动显著改善，表现为改良全身评分降低和C反应蛋白（CRP）水平显著下降。接受MTX单药治疗的患者中，38.6%达到临床缓解；而在接受MTX联合生物制剂治疗的患者中，缓解率升至69.8%。伴随生物治疗是缓解的独立预测因子。还观察到渐进且统计学显著的糖皮质激素节省效应，36.7%的MTX治疗患者和58.1%的联合治疗患者停用了类固醇。Kalyoncu等人开展的一项大规模多中心回顾性研究报告称，接受MTX联合糖皮质激素治疗的患者缓解率高达83.0%。Franchini等人的描述性研究评估了不同治疗对单周期或慢性病程SD患者的有效性，发现DMARDs在60%的病例中有效，其中MTX和环孢素效果最佳。Fujii等人的日本回顾性研究显示，61.5%的患者在接受MTX治疗后实现了缓解并伴有糖皮质激素节省效应。Fautrel等人的法国多中心研究报告，88%接受MTX治疗的患者产生应答，其中69%实现完全缓解，总体泼尼松用量减少69%。Manger等人基于多项观察性研究中报道的MTX有效性和糖皮质激素节省效应，已提出早期联合使用糖皮质激素和MTX的方案。进一步来自回顾性分析的证据强化了在选定患者人群中MTX与生物制剂疗效相当的观点。一项包含141名接受阿那白滞素治疗的AOSD患者的多中心回顾性研究表明，阿那白滞素并未显示出优于传统治疗的一致性结果。Suzuki等人的小型病例系列显示，托珠单抗（tocilizumab, TCZ）和MTX组均观察到铁蛋白和CRP水平以及糖皮质激素剂量下降，但TCZ组反应更佳。Wang等人得出结论，MTX联合托珠单抗治疗对难治性AOSD病例有效。SD中新表型和模式的识别促进了个体化医学方法和联合治疗的发展。

儿科斯蒂尔病患者中甲氨蝶呤的疗效

关于幼年特发性关节炎（JIA）的历史文献一致证明了MTX在大多数JIA亚型中的疗效，但其在全身型中的有效性似乎更为有限且多变。目前MTX的证据基础主要来源于观察性系列、队列研究和更广泛JIA人群中的亚组分析；迄今为止，尚无专门针对全身型设计的随机对照试验。2018年的MARAJIA共识声明就MTX在JIA中的应用提供了循证实践推荐，强调了MTX主要在控制SD关节成分方面的价值，并补充了针对全身疾病活动所推荐的早期生物制剂使用。同时，2021年ACR指南强烈反对在没有巨噬细胞活化综合征（MAS）的SD中使用传统合成DMARDs如MTX作为初始单药治疗，因为其控制发热和皮疹等全身特征的能力有限。相反，推荐靶向IL-1或IL-6通路的生物DMARDs作为一线药物以实现早期和持续缓解。尽管如此，MTX在全身炎症消退后伴有残留关节炎的患者管理中仍保留着重要作用，特别是作为糖皮质激素节省剂和用于长期疾病控制。指南强烈推荐使用生物或传统DMARDs而非长期糖皮质激素治疗，并强调尽早减量和停用全身性糖皮质激素。在此背景下，MTX可能有助于糖皮质激素撤减并在全身活动得到控制后维持缓解。因此，虽然ACR推荐为全身性疾病定义了生物制剂优先的方法，但它们也支持MTX在儿科SD的关节期和向维持治疗过渡期间的补充角色。根据标准JIA管理原则，MTX每周给药一次，口服或皮下注射。常用起始或目标剂量范围为每周10至15 mg/m²，在耐受良好的情况下可增至20 mg/m²，该剂量范围与成人风湿病学实践相当。在安全性方面，来自儿科JIA队列的数据显示，ALT和AST轻度升高、胃肠道症状和血细胞减少是最常见的不良事件，多数可通过调整剂量和补充叶酸进行管理。由于全身型JIA本身可能涉及肝功能障碍，因此在该人群中仔细监测肝酶尤为重要。长期的儿科经验支持MTX是一种普遍耐受良好且有效的药物，尽管依从性仍是儿童持续治疗成功的关键决定因素。在真实世界临床实践中，SD的治疗决策常受医疗基础设施、药物可及性和经济约束差异的影响。尽管国际指南优先考虑早期使用IL-1和IL-6抑制剂，但在生物制剂获取受限或因成本受到限制的环境中，MTX继续作为一种务实的替代方案。最近的报告表明，在一些国家，MTX仍被用作轻症患者的一线糖皮质激素节省治疗选择，而在其他国家，生物治疗则在传统治疗不足时的较晚阶段引入。这种差异突显了MTX在不同医疗体系中作为合理治疗选择的背景依赖性和务实性。尽管其临床应用历史悠久，但关于MTX在儿科SD中的证据缺口依然显著。尚无专门针对该亚组设计的随机对照试验，大多数可用数据来自观察性队列或更广泛JIA人群的事后分析。需要进行区分全身性和关节性表型的前瞻性比较研究，以及评估MTX联合生物制剂的儿科数据。此外，基于生物标志物的患者分层，如IL-1或IL-6活性谱分析，可能有助于识别更可能从MTX获益的个体。总体而言，虽然生物疗法仍然是早期全身控制的基石，但MTX在维持缓解、减少糖皮质激素暴露和管理残留关节疾病方面保留着重要的补充作用，特别是在资源有限的环境或生物制剂减量阶段。

甲氨蝶呤的安全性概况

MTX是一种古老的常规抗风湿药物，在其他风湿性疾病中具有确立的安全性数据。需特别关注肝脏、血液学和胃肠道毒性的发生率，这是最常报告的不良反应。此外，还应评估MTX免疫抑制作用可能加剧的机会性感染风险。罕见但严重的不良事件，如超敏反应和皮肤表现，也可能发生。在SD患者中，MTX治疗最常见的不良反应是血细胞减少和肝酶升高。肝纤维化和骨髓抑制罕见。此外，某些药物的合并使用，如非甾体抗炎药，已被确定为加重肝毒性的重要风险因素。胃肠道紊乱，包括恶心、呕吐和黏膜炎，也常见报告，严重时常导致剂量减少或停药。尽管较少见，肺部毒性是一种表现为急性间质性肺炎的严重并发症，需要及时识别和处理。罕见情况下，高剂量MTX治疗可并发肾损伤。有效的监测策略，包括常规实验室评估、临床评价以及对患者进行不良反应识别教育，对于早期发现和管理MTX相关毒性至关重要。这包括通过系列肝功能检测警惕肝毒性、通过全血细胞计数监测骨髓抑制以及通过血清肌酐监测肾损伤。叶酸补充可减轻常见的胃肠道和血液学副作用。此外，严重的皮肤不良反应和机会性感染需要高度警惕并更新疫苗接种计划，特别是肺炎球菌20价结合疫苗和流感疫苗。长期使用MTX引起了对潜在致畸性的担忧，需要对患者进行全面的生育规划咨询。男性和女性患者在受孕前必须停用MTX 3个月。

甲氨蝶呤在斯蒂尔病中的当前临床应用与适应症

在成人人群中，MTX以0.3 mg/kg（每周15-20 mg）的剂量每周一次给药，口服或优选皮下注射，并联合叶酸补充。MTX应在肝酶正常范围内开始使用，通常在开始糖皮质激素治疗后1或2周。此外，与SD相关的超敏反应在糖皮质激素治疗后减轻，从而提高了对MTX的耐受性。MTX起效所需时间为4周。监测内容包括血常规、肝功能检查和肌酐水平，最初3个月每15天一次，之后每3个月一次。最近，新的疾病活动评分的开发使得能够更准确地评估SD的疾病活动度，尽管该疾病表现具有异质性。考虑到治疗窗口期，早期使用生物制剂与更好的结局和缓解相关。尽管如此，观察性和真实世界研究仍保留了MTX的临床实用性。因此，可以考虑一些关键要点：MTX不推荐作为活动性全身性SD的初始单药治疗，并且在可获得IL-1或IL-6抑制剂治疗时不应延迟其启动；有假设认为MTX可能影响IL-1相关的炎症通路，但此假设是从其他炎性疾病外推而来，尚无SD特异性机制研究直接证明MTX的IL-1介导治疗效应；MTX的有效性由其糖皮质激素节省益处和炎症生物标志物降低所支持，报告的缓解率因治疗方案和研究定义而异；MTX目前被用作IL-1和IL-6抑制剂失败后、伴有残留关节炎且无器官受累或全身特征的SD的三线治疗；MTX具有良好的效益/成本比，应在无法获得IL-1和IL-6抑制剂的国家早期使用；MTX与生物制剂的联合治疗可能对伴有残留关节炎的患者有益；在儿童SD患者中，MTX主要用于残留关节炎或全身炎症控制后的糖皮质激素节省，不应被视为急性全身性疾病的治疗；MTX可在肝功能检查正常化和炎症生物标志物改善后7天开始使用，以避免副作用和超敏反应；MTX通常耐受良好，但需注意肝脏、血液学和胃肠道不良反应。本文提出了一个分两步走的阶梯式治疗算法。

未满足的需求、偏倚与局限性

MTX起效延迟，需要4周开始作用，3个月达到最佳效果。此外，其缓解率低于生物制剂，大多数指南推荐生物制剂作为一线治疗。纳入的研究存在若干局限性，特别是研究设计、患者群体、疾病表型、MTX剂量和给药途径的差异。大多数可用研究是回顾性和观察性的，通常样本量小且治疗策略异质性强，存在较高的选择偏倚、指征混杂、缓解定义以及治疗时机或伴随治疗的风险。此外，缺乏专门设计用于评估MTX在SD中疗效的随机临床试验。个体化临床方法：确实需要识别预测MTX应答患者亚型的预后因素。药物遗传学因素可能有助于识别这些患者。诊断时的多关节炎已被确定为不良预后因素，与多项研究中疾病的慢性模式相关。在这些患者中可早期给予MTX。儿科人群：数据稀少；使用生物制剂早期控制疾病活动是强制性的（糖皮质激素严重副作用和发育迟缓的风险）。阿那白滞素优选用于急性疾病，而托珠单抗优选用于慢性疾病。MTX保留用于残留活动、皮质醇依赖、持续性关节炎或生物制剂不可用的情况。近期EULAR/PReS和ACR指南强调了早期IL-1或IL-6阻断的重要性，因为在治疗窗口期内及时干预与改善临床结局和更高缓解率相关。早期细胞因子阻断的概念得到了当前将SD视为IL-1/IL-6驱动的自身炎症性疾病的理解的支持。早期生物治疗可以快速控制全身炎症，促进更早的糖皮质激素减量，并可能降低持续炎症活动和向慢性疾病进展的风险，甚至可能实现无药缓解。

结论

在当代SD管理中，早期靶向抑制IL-1或IL-6通路是控制活动性全身炎症和实现快速疾病控制的首选治疗策略。当可获得靶向治疗时，MTX不应被视为早期生物治疗的替代品。尽管如此，MTX作为糖皮质激素节省剂和在残留关节炎患者中仍保留着临床相关的补充角色。MTX具有良好的效益/成本比和可控的安全性，使其成为生物治疗可及性受限的医疗环境中的务实治疗选择。这种务实应用反映了医疗资源限制，而非其与IL-1或IL-6抑制等效的证据。现有的观察性和真实世界证据支持这些选择性适应症，但大多数研究的异质性和非随机设计阻碍了关于MTX相对疗效的确定性结论。未来需要开展前瞻性、按表型分层的研究，以更精确地定义最有可能从MTX获益的患者及其在不断演进的SD达标治疗策略中的最佳定位。